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O estudo da investigação do cancro de Ludwig desenvolve uma terapia mais segura do CARRO

Um estudo da investigação do cancro de Ludwig planejou um novo tipo de pilha de T (CAR) quiméricoa do antígeno-receptor; uma família de imunoterapias prometedoras para o cancro que pode ser desligado sobre e por encomenda. O estudo, conduzido por Melita Irving do ramo de Lausana do instituto de Ludwig para a investigação do cancro, de George Coukos, director do ramo, e seu colega Bruno Correia do École Polytechnique Fédérale de Lausana (EPFL), endereços um enigma central de terapias do CARRO: sua tendência provocar respostas imunes do fugitivo potencial mortal contra tecidos saudáveis nos pacientes. Seu relatório aparece na introdução actual da biotecnologia da natureza.

“Nós quisemos desenvolver uma maneira de umedecer a terapia de pilha do CARRO como um mecanismo de segurança no caso de uma reacção adversa em um paciente,” diz Coukos. “Para fazer que nós projectamos as pilhas do CARRO que podem reversìvel ser neutralizadas com moléculas pequenas que podem ser dadas sistemàtica e o acto ràpida.”

As pilhas do CARRO são projectadas detectar marcadores moleculars específicos, ou antígenos, e destroem as células cancerosas que as carregam. Com tal fim, molécula quiméricoa do coordenador A dos pesquisadores, expressada em um t cell, que seja costurado junto das unidades funcionais; ou “domínios” -; de algumas proteínas chaves. A parte externo da proteína do CARRO faz a detecção do antígeno. A parte interna tem outros dois componentes-chave. Um é o domínio da sinalização de uma proteína nomeada CD3-zeta que é exigido absolutamente para activar o t cell. A outro é a parte de sinalização de uma outra proteína, geralmente CD28, que apoia a proliferação e a sobrevivência do t cell ativado.

Estas imunoterapias celulares foram aprovadas para o tratamento de alguns cancros de sangue, e os pesquisadores estão trabalhando em visá-los em tumores contínuos. Mas o tratamento tem riscos significativos. As pilhas do CARRO podem inadvertidamente induzir conectando, as reacções imunes sistemáticas conhecidas como a síndrome da liberação do cytokine, que pode causar efeitos secundários sérios.

Os pesquisadores procuraram blunt estes riscos perto, por exemplo, projetando pilhas do CARRO para comprometer o suicídio por encomenda ou para exigir uma droga tornar-se ativada.

A aproximação anterior conduz, contudo, ao desperdício de uma imunoterapia muito cara, quando o último for desafiado nas meia-vidas curtos das drogas. Nossa aproximação oferece soluções novas e originais a este problema molecular difícil da engenharia.”

Melita ramo de Irving, Lausana do instituto de Ludwig para a investigação do cancro

Para construir seu sistema de “STOP-CAR-T”, os pesquisadores colaram o domínio da activação de CD3-zeta em uma molécula e a parcela dedetecção na outra. Para ligar junto as duas correntes, de modo que funcionassem como uma única unidade, adicionaram a cada corrente os domínios de interacção de duas proteínas não relacionadas que se emparelham espontâneamente acima dentro da pilha. Os pesquisadores igualmente asseguraram-se de que o emperramento poderia ser interrompido pelas moléculas pequenas existentes administradas sistemàtica. A modelagem e a engenharia computacionais elegantes da proteína feita no laboratório de Correia identificaram sócios moleculars ideais para estes domínios obrigatórios e asseguraram-se de que estas domínios obrigatórios recentemente adicionados não interferissem com as interacções complexas da proteína dentro da pilha exigida para a sinalização que activa pilhas de T.

Os pesquisadores confirmados primeiramente nas culturas celulares esse este sistema do CARRO da dois-proteína; visado a um antígeno do cancro da próstata; trabalhado assim como um sistema similarmente visado mas tradicional projetado do CARRO e podia ser desligado pela droga-como a molécula. Cresceram então os tumores que expressam que antígeno nos flancos dos ratos e mostrados que quando ambos os tipos de pilhas do CARRO poderiam retardar o crescimento do tumor, simplesmente os efeitos de sistema de STOP-CAR-T poderiam ser revogados com a administração da molécula pequena antes ou depois da iniciação da terapia do CARRO.

“Isto mostra realmente que, em princípio, nós devemos poder controlar directamente a actividade das pilhas de T de STOP-CAR nos pacientes,” diz Irving.

Os pesquisadores estão desenvolvendo agora um sistema de STOP-CAR-T que possa ser controlado uma droga aprovada e tweaking o sistema em várias maneiras de considerar se podem abaixar a quantidade de droga exigida para controlar as pilhas.

“Este trabalho próprio, e seu potencial, são realmente emocionantes,” diz-me Coukos, “mas pense que é igualmente ilustrativo de como bem-orquestradas, as colaborações multidisciplinares podem render descobertas científicas significativas. Trabalhando com EPFL e nossos outros sócios na região, nós esperamos trazer o mais rapidamente possível a terapia de STOP-CAR-T às pacientes que sofre de cancro.”

Este estudo foi apoiado pela investigação do cancro de Ludwig, o Biltema e fundações de ISREC, o Conselho de Pesquisa europeu, o centro nacional da competência para a engenharia de sistemas molecular, as acções de Sklodowska-Curie de Marie, Whitaker e a fundação de pesquisa nacional de Coreia.

Além do que seu cargo de Ludwig, George Coukos dirige o departamento da oncologia no hospital da universidade de Lausana (CHUV-UNIL), assim como co-dirige o centro suíço do cancro, Léman. Melita Irving é igualmente um líder do grupo dentro do departamento da oncologia UNIL CHUV. Bruno Correia é um professor adjunto no instituto de EPFL de Bioengineering.#