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El estudio de la investigación de cáncer de Luis desarrolla una terapia más segura del CARRO

Un estudio de la investigación de cáncer de Luis ha ideado un nuevo tipo de célula de T (CAR) quimérica del antígeno-receptor; una familia de inmunoterapias prometedoras para el cáncer que se puede cambiar por intervalos a pedido. El estudio, llevado por Melita Irving del brazo de Lausanne del instituto de Luis para la investigación de cáncer, de George Coukos, director del brazo, y su colega Bruno Correia del École Polytechnique Fédérale de Lausanne (EPFL), direccionamientos un enigma central de las terapias del CARRO: su tendencia de provocar inmunorespuestas del funcionamiento incontrolado potencialmente mortal contra tejidos sanos en pacientes. Su parte aparece en la aplicación actual la biotecnología de la naturaleza.

“Quisimos desarrollar una manera de humedecer terapia celular del CARRO como mecanismo de seguro en caso de reacción adversa en un paciente,” dice Coukos. “Para hacer que diseñamos las células del CARRO que se pueden desactivar reversible con las pequeñas moléculas que se pueden dar sistémico y el acto rápidamente.”

Las células del CARRO se diseñan para descubrir marcadores moleculares específicos, o los antígenos, y destruyen a las células cancerosas que las soportan. A tal efecto, molécula quimérica del técnico A de los investigadores, expresada en un linfocito T, que se cose junta de las unidades funcionales; o “dominios” -; de algunas proteínas dominantes. La parte externa de la proteína del VEHÍCULO hace descubrir del antígeno. La parte interna tiene dos otros componentes claves. Uno es el dominio de la transmisión de señales de una proteína nombrada CD3-zeta que se requiera absolutamente para activar el linfocito T. La otra es la parte de transmisión de señales de otra proteína, generalmente CD28, que soporta la proliferación y la supervivencia del linfocito T activado.

Estas inmunoterapias celulares se han aprobado para el tratamiento de algunos cánceres de sangre, y los investigadores están trabajando en el alcance de ellos en los tumores sólidos. Pero el tratamiento tiene riesgos importantes. Las células del CARRO pueden sacar inadvertidamente conectando en cascada, las reacciones inmunes sistémicas conocidas como síndrome de la baja del cytokine, que puede causar efectos secundarios serios.

Los investigadores han intentado embotar estos riesgos cerca, por ejemplo, dirigiendo las células del CARRO para comprometer suicidio a pedido o para requerir una droga activarse.

La aproximación anterior lleva, sin embargo, a la pérdida de inmunoterapia muy costosa, mientras que este último se ha desafiado por las semividas cortas de las drogas. Nuestra aproximación ofrece soluciones nuevas y únicas a este problema molecular difícil de la ingeniería.”

Melita brazo de Irving, Lausanne del instituto de Luis para la investigación de cáncer

Para construir su sistema de “STOP-CAR-T”, los investigadores adhirieron el dominio de la activación de CD3-zeta en una molécula y la porción antígeno-que descubría en la otra. Para conectar las dos cadenas juntas, de modo que funcionaran como una única unidad, agregaron a cada cadena los dominios que obraban recíprocamente de dos proteínas sin relación que emparejan espontáneamente hacia arriba dentro de la célula. Los investigadores también se aseguraron de que el atascamiento se podría romper por las pequeñas moléculas existentes administradas sistémico. El modelado y la ingeniería de cómputo elegantes de la proteína hecha en el laboratorio de Correia determinaron a los socios moleculares ideales para éstos los dominios obligatorios y se aseguraron de que éstos los dominios obligatorios nuevamente adicionales no interferirían con las acciones recíprocas complejas de la proteína dentro de la célula requerida para la transmisión de señales que activa las células de T.

Los investigadores primero confirmados en cultivos celulares ese este sistema del CARRO de la dos-proteína; apuntado a un antígeno del cáncer de próstata; trabajado así como un sistema semejantemente apuntado pero tradicionalmente diseñado del CARRO y se podía apagar por a droga-como la molécula. Entonces crecieron los tumores que expresaban que antígeno en los flancos de ratones y mostrados que mientras que ambos tipos de células del CARRO podrían reducir incremento del tumor, sólo los efectos de sistema de STOP-CAR-T se podrían abrogar con la administración de la pequeña molécula antes o después del lanzamiento de la terapia del CARRO.

“Esto muestra realmente que, en principio, debemos poder controlar directamente la actividad de las células de T de STOP-CAR en pacientes,” dice Irving.

Los investigadores ahora están desarrollando un sistema de STOP-CAR-T que pueda ser controlado una droga aprobada y pellizcando el sistema de diversas maneras de considerar si pueden bajar la cantidad de droga requerida para controlar las células.

“Este trabajo sí mismo, y su potencial, es realmente emocionantes,” dice Coukos, “pero pienso que es también ilustrativo de colaboraciones como de bien-orquestradas, multidisciplinarias puede rendir rupturas científicas importantes. Trabajando con EPFL y nuestros otros socios en la región, esperamos traer terapia de STOP-CAR-T lo más rápidamente posible a los enfermos de cáncer.”

Este estudio fue soportado por la investigación de cáncer de Luis, el Biltema y los asientos de ISREC, el Consejo de Investigación europeo, el centro nacional de la capacidad para la ingeniería de sistemas molecular, las acciones del Sklodowska-Curie de Marie, Whitaker y el asiento de investigación nacional de Corea.

Además de su poste de Luis, George Coukos dirige el departamento de la oncología en el hospital de la universidad de Lausanne (CHUV-UNIL), así como co-dirige el centro suizo del cáncer, Léman. Melita Irving es también un líder del grupo dentro del departamento de la oncología UNIL CHUV. Bruno Correia es profesor adjunto en el instituto de EPFL de Bioengineering.#