le composé Re-conçu de centrale réduit des comportements qui recherche la morphine chez les souris

L'abus de l'ordonnance et des opioids illégaux, tels que la morphine et l'héroïne, est un problème majeur aux États-Unis, avec des conséquences de santé, économiques et sociales publiques dévastatrices. C'est pourquoi les scientifiques recherchent les médicaments neufs pour aider à briser le cycle de la dépendance. Maintenant, les chercheurs enregistrant en tourillon d'ACS de chimie médicinale re-ont conçu la structure du vincamine, un composé centrale-dérivé, de sorte qu'elle réduise des comportements qui recherche la morphine chez les souris.

Selon le centres pour le contrôle et la prévention des maladies des États-Unis, plus de 130 personnes sont mortes chaque jour d'une overdose d'opioid en 2017. Pour développer un médicament pour traiter la dépendance d'opioid, Robert Huigens III, et collègues se sont demandés s'ils pourraient employer un produit naturel comme point de départ pour synthétiser les composés neufs. Beaucoup de composés centrale-produits ont des structures complexes qui peuvent gripper aux objectifs biologiques thérapeutiquement appropriés. Huigens raison pour laquelle en modifiant la structure d'un tel composé, vincamine -- un alcaloïde d'indol des lames du mineur de Vinca de centrale -- elles pourraient obtenir une molécule qui grippe aux objectifs neufs de protéine impliqués dans la dépendance d'opioid, bloquant de ce fait sensations les « élevées » des médicaments.

L'équipe a modifié la constitution chimique des vincamine, produisant une diverse bibliothèque de 80 petites molécules. Elles ont alors examiné sept de ces molécules pour que la capacité grippe à certains récepteurs de protéine et de bloque leur action. Une des molécules, aux lesquelles ils se réfèrent en tant que « V2a, » a empêché un récepteur appelé 2 (HCRTR2) de hypocretin de protéine qui est impliqué dans la dépendance d'héroïne, alors que le composé de parent, vincamine, n'a eu aucun effet. Les chercheurs ont alors vérifié ce composé chez les souris, constatant que le traitement préparatoire avec V2a a empêché des souris de passer le temps extra dans une chambre où la morphine est administrée. Dans une autre expérience, les souris qui ont eu « ont récupéré » de la dépendance de morphine, et puis ont été traitées avec V2a, n'ont pas rechuté aux comportements qui recherche la morphine en réponse à la tension, à la différence des souris qui n'ont pas été traitées avec la molécule neuve. L'équipe a également entrepris des expériences moléculaires de modélisation pour concevoir comment le composé grippe à HCRTR2, qui pourrait leur permettre de tordre la structure du composé pour encore un grippement plus intense et une efficacité.

Source:
Journal reference:

Norwood, V.M., et al. (2020) Preventing Morphine Seeking Behavior through the Re-engineering of Vincamine’s Biological Activity. Journal of Medicinal Chemistry. doi.org/10.1021/acs.jmedchem.9b01924.