il composto Ri-costruito dell'impianto diminuisce i comportamenti alla ricerca di morfina in mouse

L'abuso della prescrizione e degli opioidi illegali, quali morfina ed eroina, è un problema principale negli Stati Uniti, con le conseguenze economiche e sociali devastanti di salute pubblica. Ecco perché gli scienziati stanno cercando le nuove medicine per contribuire a rompere il ciclo di dipendenza. Ora, i ricercatori che riferiscono in giornale di ACS di chimica medicinale ri-hanno costruito la struttura del vincamine, un composto impianto-derivato, di modo che diminuisce i comportamenti alla ricerca di morfina in mouse.

Secondo il centri per il controllo e la prevenzione delle malattie degli Stati Uniti, più di 130 persone sono morto ogni giorno da una dose eccessiva dell'opioide nel 2017. Per sviluppare una droga per trattare la dipendenza dell'opioide, Robert Huigens III ed i colleghi si sono domandati se potessero usare un prodotto naturale come punto di partenza per sintetizzare i nuovi composti. Molti composti impianto-prodotti hanno strutture complesse che possono legare agli obiettivi biologici dal punto di vista terapeutico pertinenti. Huigens ragione per cui alterando la struttura di un tale composto, vincamine -- un alcaloide dell'indolo dalle foglie del minore della vinca dell'impianto -- potrebbero ottenere una molecola che lega ai nuovi obiettivi della proteina in questione nella dipendenza dell'opioide, quindi bloccante le sensazioni “del livello„ delle droghe.

Il gruppo ha alterato la struttura chimica dei vincamine, producendo una diversa libreria di 80 piccole molecole. Poi hanno schermato sette di queste molecole affinchè la capacità leghino a determinati ricevitori della proteina e di bloccare il loro atto. Una delle molecole, a che si riferiscono come “V2a,„ ha inibito una proteina chiamata ricevitore 2 (HCRTR2) di hypocretin che è compreso nella dipendenza dell'eroina, mentre il composto del genitore, vincamine, non ha avuto effetto. I ricercatori poi hanno provato questo composto in mouse, trovanti che il pretrattamento con V2a ha impedito i mouse spendere i tempi supplementari in una camera in cui la morfina è amministrata. In un altro esperimento, i mouse che hanno avuti “hanno recuperato„ da morfinomania e poi sono stati trattati con V2a, non sono ricaduto ai comportamenti alla ricerca di morfina in risposta allo sforzo, a differenza dei mouse che non sono stati trattati con la nuova molecola. Il gruppo egualmente ha eseguito gli esperimenti molecolari di modellistica per visualizzare come il composto lega a HCRTR2, in grado di concedere loro al ritocco la struttura del composto per ancora la più forte associazione e l'efficacia.

Source:
Journal reference:

Norwood, V.M., et al. (2020) Preventing Morphine Seeking Behavior through the Re-engineering of Vincamine’s Biological Activity. Journal of Medicinal Chemistry. doi.org/10.1021/acs.jmedchem.9b01924.