Les chercheurs de KAIST recensent le mécanisme qui alimente un « effet de domino » dans la résistance de médicament contre le cancer

Les chercheurs de KAIST ont recensé les mécanismes qui transmettent par relais la résistance acquise antérieure à la chimiothérapie principale au traitement visé parline, alimentant un « effet de domino » dans la résistance de médicament contre le cancer. Leur étude décrite dans l'édition du 7 février des avances de la Science propose une stratégie neuve pour améliorer le réglage de deuxième-line du traitement contre le cancer pour les patients qui ont montré la résistance aux médicaments anticancéreux.

La résistance aux médicaments contre le cancer est souvent managée dans la clinique par chimiothérapie et traitement visé. À la différence de la chimiothérapie qui fonctionne à côté de réprimer les cellules de rapide-prolifération, le traitement visé bloque une voie oncogène unique pour arrêter la croissance tumorale. Dans de nombreux cas, le traitement visé est engagé comme traitement de maintenance ou utilisé dans le deuxième-line après chimiothérapie de première ligne.

Une équipe de recherche aboutie par professeur Yoosik Kim à partir du service du bureau d'études chimique et biomoléculaire et l'institut de KAIST pour la science et technologie de santé (KIHST) a découvert une signature inattendue de résistance qui se produit entre la chimiothérapie et le traitement visé. L'équipe autre a recensé un ensemble de mécanismes intégrés qui introduit ce genre de résistance séquentielle de traitement.

Là ont été des comptes cliniques multiples réfléchissant que les traitements visés tendent à être moins couronnés de succès dans les patients qui ont épuisé toutes les demandes de règlement normales. Ces comptes ont enflammé notre hypothèse que les réactions défaillies à quelques chimiothérapies pourraient accélérer l'évolution de la résistance à d'autres médicaments, en particulier ceux avec des objectifs spécifiques. »

Marquez Borris D. Aldonza, le premier auteur du papier

Aldonza et ses collègues ont extrait un grand nombre d'information de résistance au médicament de la base de données d'open-source la génomique de la sensibilité de médicament dans le cancer (GDSC), qui contient des milliers de saisies des données de réaction au traitement des lignées cellulaires humaines variées de cancer. Leur grande analyse de caractéristiques a indiqué que les lignées cellulaires de cancer résistantes aux chimiothérapies classifiées en tant que médicaments antimitotiques (AMDs), les toxines qui empêchent forcer la note la division cellulaire, sont également résistantes à une classe des inhibiteurs appelés visés de récepteur tyrosine kinase de facteur de croissance épidermique de traitements (EGFR-TKIs).

Dans tous les types de cancer analysés, plus de 84 pour cent de ceux résistants aux DMA, de façon représentative « paclitaxel », étaient également résistants au moins à neuf EGFR-TKIs. Dans le poumon, pancréatique, et les cancers du sein où le paclitaxel est employé souvent en tant que principal, régime de niveau de soins, plus grand que 92 pour cent de résistance montrée à EGFR-TKIs. Professeur Kim a dit, « il est étonnant pour voir qu'une telle résistance collatérale peut se produire particulièrement entre deux classes de médicaments chimiquement différentes. »

Pour figurer à l'extérieur comment les réactions défaillies au paclitaxel mène à la résistance à EGFR-TKIs, l'équipe a validé les signatures de Co-résistance qu'elles ont trouvées dans la base de données en produisant et en analysant d'un sous-ensemble de lent-doublement, « persisters » appelés de modèles paclitaxel-résistants de cancer.

Les résultats ont expliqué que les cancers paclitaxel-résistants transforment leur réponse au stress en devenant d'abord plus de cheminée comme une cellule, évoluant la capacité auto-de remplacer pour s'adapter à des conditions plus stressantes comme des expositions aux médicaments. Plus étonnant, quand les chercheurs ont caractérisé la condition métabolique des cellules, les persisters d'EGFR-TKI dérivés des cellules cancéreuses paclitaxel-résistantes ont montré des dépendances élevées aux procédés de production d'énergie tels que la glycolyse et le glutaminolysis.

« Nous avons constaté que, sans stimulus d'énergie aimez le glucose, ces cellules transformons à devenir plus sénescents, une caractéristique des cellules qui ont arrêté la division cellulaire. Cependant, cette sénescence est réglée par la cellule souche que les facteurs, que les cancers paclitaxel-résistants emploient pour échapper de ceci à la condition arrêtée donnée un état favorable re-à élever, » ont indiqué Aldonza.

Professeur Kim expliqué, « avant cette recherche, là n'était aucune raison de prévoir que cela acquérir le phénotype de cellule souche de cancer qui mène spectaculaire à une cascade de changements des conditions cellulaires affectant le métabolisme et la mort cellulaire est joint avec la résistance séquentielle de médicament-détail entre deux classes des traitements. »

Il a ajouté, « l'extension de notre travail à d'autres modèles de fonctionnement de résistance au médicament dans un réglage beaucoup clinique-approprié, peut-être dans les tests cliniques, prendra l'importance croissante, car des stratégies séquentielles de demande de règlement continueront à être adaptées aux formes variées des régimes anticancéreux de traitement. »

Source:
Journal reference:

Aldonza, M.B.D., et al. (2020) Prior acquired resistance to paclitaxel relays diverse EGFR-targeted therapy persistence mechanisms. Science Advances. doi.org/10.1126/sciadv.aav7416.