I ricercatori di KAIST identificano il meccanismo che rifornisce “un effetto di combustibile di domino„ nella farmacoresistenza del cancro

I ricercatori di KAIST hanno identificato i meccanismi che trasmettono la resistenza acquistata priore alla chemioterapia prima linea alla terapia mirata a secondo line, rifornenti “un effetto di combustibile di domino„ nella farmacoresistenza del cancro. Il loro studio descritto nell'edizione del 7 febbraio degli avanzamenti di scienza suggerisce una nuova strategia per il miglioramento della regolazione del secondo line del trattamento del cancro per i pazienti che hanno mostrato la resistenza alle droghe anticancro.

La resistenza alle droghe di cancro è gestita spesso nella clinica tramite la chemioterapia e la terapia mirata a. A differenza della chemioterapia che funziona reprimendo le celle di proliferazione, la terapia mirata a blocca una singola via oncogena per fermare la crescita del tumore. In molti casi, la terapia mirata a è impegnata come terapia di manutenzione o è impiegata nel secondo line dopo la chemioterapia di prima linea.

Un gruppo dei ricercatori piombo dal professor Yoosik Kim dal dipartimento di assistenza tecnica chimica e biomolecolare e l'istituto di KAIST per scienza e tecnologia di salubrità (KIHST) ha scoperto un'impronta inattesa della resistenza che si presenta fra la chemioterapia e la terapia mirata a. Il gruppo ulteriore ha identificato un insieme dei meccanismi integrati che promuove questo genere di resistenza sequenziale di terapia.

Ha stato conti clinici multipli che riflettono che le terapie mirate a tendono a riuscire il più minimo in pazienti che hanno esaurito tutti i trattamenti standard. Questi conti hanno bruciato la nostra ipotesi che le risposte guastate ad alcune chemioterapie potrebbero accelerare l'evoluzione della resistenza ad altre droghe, specialmente quelle con gli obiettivi specifici.„

Tracci Borris D. Aldonza, primo autore del documento

Aldonza ed i suoi colleghi hanno estratto un gran numero di informazioni di farmacoresistenza dal database di open source la genomica della sensibilità della droga nel Cancro (GDSC), che contiene migliaia di entrate di dati di risposta della droga dalle varie linee cellulari umane del cancro. La loro grande analisi di dati ha rivelato che le linee cellulari del cancro resistenti alle chemioterapie classificate come droghe antimitotiche (AMDs), tossine che inibiscono recitare con troppa enfasi la divisione cellulare, sono egualmente resistenti a classe A di terapie mirate a chiamate inibitori epidermici del recettore tirosina chinasi di fattore di crescita (EGFR-TKIs).

In tutti tipi del cancro analizzati, più di 84 per cento di quelli resistenti a AMDs, rappresentativo “paclitaxel„, erano egualmente resistenti almeno a nove EGFR-TKIs. In polmone, pancreatico e nei cancri al seno in cui il paclitaxel è usato spesso come un prima linea, regime di standard-de-cura, più maggior di 92 per cento di resistenza indicata a EGFR-TKIs. Il professor Kim ha detto, “è sorprendente vedere che tale resistenza collaterale può accadere specificamente fra due classi chimicamente differenti di droghe.„

Per capire come le risposte guastate a paclitaxel piombo alla resistenza a EGFR-TKIs, il gruppo ha convalidato le impronte della co-resistenza che hanno trovato nel database generando ed analizzando un sottoinsieme di lento-raddoppiamento, cancro paclitaxel-resistente modella “i persisters„ chiamati.

I risultati hanno dimostrato che i cancri paclitaxel-resistenti ricostruiscono la loro risposta di sforzo in primo luogo trasformandosi in più gambo del tipo di cella, evolvendo la capacità auto-di rinnovare per adattarsi ai termini più stressanti come le esposizioni della droga. Più sorprendente, quando i ricercatori hanno caratterizzato lo stato metabolico delle celle, i persisters di EGFR-TKI derivati dalle cellule tumorali paclitaxel-resistenti hanno mostrato le alte dipendenze ai trattamenti di produttore d'energia quali glicolisi e il glutaminolysis.

“Abbiamo trovato che, senza uno stimolo di energia gradisca il glucosio, queste celle trasformiamo a diventare più senescenti, una caratteristica delle celle che hanno arrestato la divisione cellulare. Tuttavia, questa senescenza è gestita dalla cellula staminale che i fattori, a che i cancri paclitaxel-resistenti usano per sfuggire da questo stato arrestato stabilito uno stato favorevole ri-per coltivare,„ hanno detto Aldonza.

Il professor Kim spiegato, “prima di questa ricerca, là non era ragione di prevedere che quello acquistare il fenotipo della cellula staminale di cancro che piombo drammaticamente ad una cascata dei cambiamenti negli stati cellulari che pregiudica la morte delle cellule e del metabolismo fosse collegato con la resistenza sequenziale droga specifica fra due classi di terapie.„

Ha aggiunto, “l'espansione del nostro lavoro ad altri modelli di funzionamento di farmacoresistenza in una regolazione molto clinico-più pertinente, forse nei test clinici, intraprenderà l'importanza aumentante, poichè le strategie sequenziali del trattamento continueranno a adattarsi ai vari moduli dei regimi anticancro di terapia.„

Source:
Journal reference:

Aldonza, M.B.D., et al. (2020) Prior acquired resistance to paclitaxel relays diverse EGFR-targeted therapy persistence mechanisms. Science Advances. doi.org/10.1126/sciadv.aav7416.