Os pesquisadores de KAIST identificam o mecanismo que abastece de “um efeito dominó” na resistência de droga do cancro

Os pesquisadores de KAIST identificaram os mecanismos que retransmitem a resistência previamente adquirida à quimioterapia de primeira linha à segundo-linha terapia visada, abastecendo de “um efeito dominó” na resistência de droga do cancro. Seu estudo caracterizado na edição do 7 de fevereiro de avanços da ciência sugere uma estratégia nova para melhorar a segundo-linha ajuste de tratamento contra o cancro para os pacientes que mostraram a resistência às drogas anticancerosas.

A resistência às drogas de cancro é controlada frequentemente na clínica pela quimioterapia e pela terapia visada. Ao contrário da quimioterapia que trabalha reprimindo pilhas rápido-proliferar, a terapia visada obstrui um único caminho oncogenic para parar o crescimento do tumor. Em muitos casos, a terapia visada é contratada como uma terapia da manutenção ou empregada na segundo-linha após a quimioterapia linha da frente.

Uma equipe dos pesquisadores conduzidos pelo professor Yoosik Kim do departamento da engenharia química e biomolecular e o instituto de KAIST para a ciência da saúde e a tecnologia (KIHST) descobriu uma assinatura inesperada da resistência que ocorresse entre a quimioterapia e a terapia visada. A equipe mais adicional identificou um grupo de mecanismos integrados que promovesse este tipo da resistência seqüencial da terapia.

Tem estado umas contas clínicas múltiplas que refletem que as terapias visadas tendem a ser o mais menos bem sucedidas nos pacientes que esgotaram todos os tratamentos padrão. Estas contas inflamaram nossa hipótese que as respostas falhadas a algumas quimioterapias puderam acelerar a evolução da resistência a outras drogas, particularmente aquelas com alvos específicos.”

Marque Borris D. Aldonza, primeiro autor do papel

Aldonza e seus colegas extraíram grandes quantidades de informação da droga-resistência da base de dados do open source a genómica da sensibilidade da droga no cancro (GDSC), que contem milhares de introduções de dados da resposta da droga das várias linha celular humanas do cancro. Sua análise de dados grande revelou que as linha celular do cancro resistentes às quimioterapias classificadas como drogas antimitóticas (AMDs), as toxinas que inibem exagerar a divisão de pilha, são igualmente resistentes a uma classe de terapias visadas chamadas inibidores epidérmicos da quinase da receptor-tirosina do factor de crescimento (EGFR-TKIs).

Em todos os tipos do cancro analisados, mais de 84 por cento daqueles resistentes aos AMD, representativa “paclitaxel”, eram igualmente resistentes pelo menos a nove EGFR-TKIs. No pulmão, pancreático, e nos cancro da mama onde o paclitaxel é usado frequentemente como um de primeira linha, regime do padrão--cuidado, maior de 92 por cento de resistência mostrada a EGFR-TKIs. O professor Kim disse, “é surpreendente ver que tal resistência colateral pode ocorrer especificamente entre duas classes quimicamente diferentes de drogas.”

Para figurar para fora como as respostas falhadas ao paclitaxel conduzem à resistência a EGFR-TKIs, a equipe validou as assinaturas da co-resistência que encontrou na base de dados gerando e analisando um subconjunto da lento-duplicação, cancro paclitaxel-resistente modela “persisters chamados”.

Os resultados demonstraram que os cancros paclitaxel-resistentes remodelam sua resposta do esforço primeiramente se transformando mais haste pilha-como, evoluindo a capacidade auto-para renovar para se adaptar a umas condições mais fatigantes como exposições da droga. Mais surpreendentemente, quando os pesquisadores caracterizaram o estado metabólico das pilhas, os persisters de EGFR-TKI derivados das células cancerosas paclitaxel-resistentes mostraram dependências altas aos processos da produção de energia tais como a glicólise e o glutaminolysis.

“Nós encontramos que, sem um estímulo da energia goste da glicose, estas pilhas transformamos a tornar-se mais senescent, uma característica das pilhas que prenderam a divisão de pilha. Contudo, este senescence é controlado pela célula estaminal que os factores, que os cancros paclitaxel-resistentes se usam para escapar deste estado prendido dado uma condição favorável re-para crescer,” disseram Aldonza.

O professor Kim explicado, “antes desta pesquisa, lá não era nenhuma razão esperar que isso adquirir o fenótipo da célula estaminal do cancro que conduz dramàtica a uma cascata das mudanças em estados celulares que afeta o metabolismo e a morte celular está ligada com a resistência seqüencial droga-específica entre duas classes de terapias.”

Adicionou, “a expansão de nosso trabalho a outros modelos de funcionamento da resistência de droga em um ajuste muito clínico-mais relevante, talvez nos ensaios clínicos, tomará na importância crescente, porque as estratégias seqüenciais do tratamento continuarão a ser adaptadas aos vários formulários de regimes anticancerosos da terapia.”

Source:
Journal reference:

Aldonza, M.B.D., et al. (2020) Prior acquired resistance to paclitaxel relays diverse EGFR-targeted therapy persistence mechanisms. Science Advances. doi.org/10.1126/sciadv.aav7416.