Los investigadores de KAIST determinan el mecanismo que aprovisiona de combustible un “efecto de dominó” en resistencia de medicamento para el cáncer

Los investigadores de KAIST han determinado los mecanismos que retransmiten resistencia anteriormente detectada a la quimioterapia de primera línea a la segundo-línea terapia apuntada, aprovisionando de combustible un “efecto de dominó” en resistencia de medicamento para el cáncer. Su estudio ofrecido en la edición del 7 de febrero de los avances de la ciencia sugiere una nueva estrategia para perfeccionar la segundo-línea fijación del tratamiento contra el cáncer para los pacientes que mostraron resistencia a las drogas anticáncer.

La resistencia a los medicamentos para el cáncer es manejada a menudo en la clínica por la quimioterapia y la terapia apuntada. A diferencia de la quimioterapia que trabaja reprimiendo las células de la rápido-proliferación, la terapia apuntada ciega un único camino oncogénico para parar incremento del tumor. En muchos casos, la terapia apuntada se dedica como terapia del mantenimiento o se emplea en la segundo-línea después de quimioterapia de primera línea.

Las personas de los investigadores llevados por profesor Yoosik Kim del departamento de la ingeniería química y biomolecular y el instituto de KAIST para la ciencia y la tecnología (KIHST) de la salud han descubierto una firma inesperada de la resistencia que ocurre entre la quimioterapia y la terapia apuntada. Las personas más futuras determinaron un equipo de mecanismos integrados que asciende esta clase de resistencia secuencial de la terapia.

Tienen sido cuentas clínicas múltiples que reflejan que las terapias apuntadas tienden a ser lo más menos posible acertadas en los pacientes que han agotado todos los tratamientos estándar. Estas cuentas encendieron nuestra hipótesis que las reacciones falladas a algunas quimioterapias pudieron acelerar la evolución de la resistencia a otras drogas, determinado ésas con los objetivos específicos.”

Marque Borris D. Aldonza, primer autor del papel

Aldonza y sus colegas extrajeron una gran cantidad de información de la resistencia a los medicamentos de la base de datos de fuente abierta la genómica de la sensibilidad de la droga en el cáncer (GDSC), que contiene millares de introducciones de datos de la reacción de la droga de diversas variedades de células humanas del cáncer. Su análisis de datos grande reveló que las variedades de células del cáncer resistentes a las quimioterapias clasificadas como drogas antimitóticas (AMDs), las toxinas que inhiben exagerar la división celular, son también resistentes a una clase de las terapias apuntadas llamadas los inhibidores epidérmicos de la cinasa de la receptor-tirosina del factor de incremento (EGFR-TKIs).

En todos los tipos del cáncer analizados, el más de 84 por ciento de ésos resistentes a AMDs, representativo “paclitaxel”, era también resistente por lo menos a nueve EGFR-TKIs. En los cánceres donde está de uso frecuente el paclitaxel como de primera línea, régimen de la asistencia estándar, el mayor de 92 por ciento del pulmón, pancreáticos, y de pecho de resistencia mostrada a EGFR-TKIs. Profesor Kim dijo, “es asombrosamente ver que tal resistencia colateral puede ocurrir específicamente entre dos clases químicamente diversas de drogas.”

Para imaginar cómo las reacciones falladas al paclitaxel llevan a la resistencia a EGFR-TKIs, las personas validaron las firmas de la co-resistencia que encontraron en la base de datos generando y analizando un subconjunto de lento-duplicar, cáncer paclitaxel-resistente modelan “persisters llamados”.

Los resultados demostraron que los cánceres paclitaxel-resistentes remodelan su reacción de la tensión primero convirtiéndose en más vástago célula-como, desarrollando la capacidad uno mismo-de renovar para adaptarse a condiciones más agotadoras como exposiciones de la droga. Más asombrosamente, cuando los investigadores caracterizaron el estado metabólico de las células, los persisters de EGFR-TKI derivados de las células cancerosas paclitaxel-resistentes mostraron altas dependencias a los procesos de la producción de energía tales como glicolisis y glutaminolysis.

“Encontramos que, sin un estímulo de la energía tenga gusto de la glucosa, estas células transformamos a llegar a ser más senescentes, una característica de las células que han arrestado la división celular. Sin embargo, esta senectud es controlada por la célula madre que los factores, que los cánceres paclitaxel-resistentes utilizan para escape de este estado arrestado dado una condición favorable re-para crecer,” dijeron a Aldonza.

Profesor Kim explicado, “antes de esta investigación, allí no era ninguna razón para preveer que eso detectar el fenotipo de la célula madre de cáncer que lleva dramáticamente a una cascada de cambios en estados celulares que afecta a muerte celular del metabolismo y está conectada a resistencia secuencial droga-específica entre dos clases de terapias.”

Él agregó, “la extensión de nuestro trabajo a otros modelos de funcionamiento de la resistencia a los medicamentos en una fijación mucho clínico-más relevante, quizás en juicios clínicas, adquirirá importancia cada vez mayor, a medida que las estrategias secuenciales del tratamiento continuarán ser adaptadas a las diversas formas de los regímenes anticáncer de la terapia.”

Source:
Journal reference:

Aldonza, M.B.D., et al. (2020) Prior acquired resistance to paclitaxel relays diverse EGFR-targeted therapy persistence mechanisms. Science Advances. doi.org/10.1126/sciadv.aav7416.