Les chercheurs recensent le modificateur principal dans la grande omission génétique liée aux troubles neurodevelopmental

Troubles de Neurodevelopmental, y compris la schizophrénie et l'autisme, résultat susceptible des interactions complexes qui modifient les effets de différents gènes. Dans une étude neuve, les chercheurs ont évalué par paires les effets de plus de 300 précipitations--réduisant l'expression de deux gènes simultanément--des versions de mouche à fruit des gènes situés dans une région du chromosome humain 3 qui, une fois effacé, a été impliqué dans ces troubles. Ces interactions proposent que les troubles aient une causalité complexe concerner beaucoup de gènes, plutôt que résultant des effets de n'importe quel gène individuel. Un gène en particulier, NCBP2, semble être un modificateur principal, influençant le choc d'autres gènes dans l'omission.

Un papier décrivant la recherche par des scientifiques à l'État de Penn, à l'université de Boston, et à l'université de la Floride, apparaît en ligne le 13 février 2020 en génétique du tourillon PLOS.

Des troubles de Neurodevelopmental, comme la schizophrénie et l'autisme, sont souvent associés à de grandes omissions ou duplications génétiques. Ceux-ci des « variantes de copie-numéro » peuvent contenir beaucoup de gènes, rassemblant ainsi les mécanismes moléculaires qui mènent à ces troubles sont incroyablement difficiles. L'omission sur le chromosome humain 3, désigné sous le nom de 3q29, entoure 1,6 millions de paires de bases et comprend 21 gènes. Le contrôle des interactions parmi ces gènes dans un modèle mammifère serait coûté- et temps-prohibitif, ainsi nous employons la mouche à fruit, qui nous permet de vérifier un grand nombre d'interactions génétiques relativement rapidement. »

Santhosh Girirajan, professeur agrégé de génomique dans les services de biochimies et de biologie moléculaire et d'anthropologie à l'État de Penn et au chef de l'équipe de recherche

Des 21 gènes situés dans l'omission 3q29, des homologues de mouche à fruit ont été recensées pour 14 gènes. Utilisant une interférence ARN appelée de technique (RNAi), qui réduit l'expression des gènes en tissus spécifiques dans la mouche, les chercheurs ont démantelé la première fois l'expression de 14 gènes de mouche individuellement et ont mesuré leur choc sur la façon dont des cellules sont dispensées dans l'oeil de mouche. Ils alors ont regardé par paires des précipitations en réduisant l'expression de deux gènes simultanément. De façon générale, ils ont vérifié par paires 314 précipitations, y compris des interactions parmi chacun des 14 des gènes dans l'omission 3q29 et entre ces gènes et d'autres avec des rôles connus dans le neurodevelopment.

« Quand nous regardons par paires des précipitations, il y a fondamentalement trois effets possibles, » a dit Matthew Jensen, un étudiant de troisième cycle à l'État de Penn et au Co-premier auteur du papier. « L'effet pourrait être additif, signifiant qu'est simplement le choc que nous voyons dans par paires la précipitation ce que nous verrions en ajoutant les effets des deux différents gènes ensemble. Ceci proposerait que les gènes agissent indépendamment d'un un un autre. Alternativement, nous pourrions voir un sauvetage du choc du gène individuel, ou nous pourrions voir le choc devenir plus mauvais. Ces deux derniers résultats représentent une interaction entre les gènes, où le tout est plus grand que le montant de ses parties, et proposent plus de relation complexe entre les gènes. »

Parmi toutes les par paires précipitations qui l'équipe de recherche vérifiée, un gène particulier est restée à l'extérieur en tant qu'exerçant un grand effet sur le choc de tous les autres gènes dans l'omission 3q29. Les indicatifs du gène NCBP2 pour une protéine qui fait partie « du composé capuchon-grippant nucléaire, » qui grippages à l'extrémité des molécules d'ARN et des jeux un rôle en ARN règlement, transport, et délabrement dans la cellule. Le choc principal des interactions NCBP2 était la perturbation du cycle cellulaire et accru du « apoptose »--mort cellulaire. Les chercheurs proposent que NCBP2 pourrait modifier plusieurs processus cellulaires, pas forcément directement liés à l'apoptose, mais éventuel entraînant une cascade d'événements qui mènent à la mort cellulaire. Ainsi, les chercheurs proposent que l'apoptose soit un mécanisme moléculaire important pour des troubles neurodevelopmental liés à l'omission 3q29.

L'équipe de recherche a confirmé le rôle de l'apoptose en croisant leur précipitation pilote avec des mouches ces des overexpress un gène qui empêche l'apoptose. Faire ainsi sauvé ou réduit l'effet des précipitations. Elles ont également vérifié le rôle de plusieurs des gènes et des interactions dans un système modèle indépendant--la grenouille--et résultats similaires trouvés.

« L'omission 3q29 s'entretient un risque environ 40 fois plus grand pour la schizophrénie et un risque 20 fois plus grand pour l'autisme, » a dit Girirajan. « Au lieu de l'essai d'étudier exhaustivement différents gènes dans l'omission, nous avons voulu essayer d'obtenir une illustration plus grande de ce qui continue. En étudiant par paires des interactions, nous pouvons commencer à obtenir une meilleure compréhension du moléculaire et des mécanismes cellulaires qui mènent à ces troubles dévastateurs. »

Source:
Journal reference:

Singh, M.D., et al. (2020) NCBP2modulates neurodevelopmental defects of the 3q29 deletion in Drosophila and Xenopus laevis models. PLOS Genetics. doi.org/10.1371/journal.pgen.1008590.