I ricercatori identificano il modificatore chiave nella grande eliminazione genetica collegata ai disordini neurodevelopmental

Disordini di Neurodevelopmental, compreso schizofrenia e autismo, risultato probabile dalle interazioni complesse che modificano gli effetti di diversi geni. In un nuovo studio, i ricercatori hanno valutato gli effetti oltre di 300 al paio colpi--diminuendo l'espressione di due geni simultaneamente--delle versioni della mosca di frutta dei geni situati in una regione di cromosoma umano 3 che, una volta cancellato, è stato implicato in questi disordini. Queste interazioni suggeriscono che i disordini abbiano una causa complessa comprendere molti geni, piuttosto che derivando dagli effetti di tutto il gene determinato. Un gene in particolare, NCBP2, sembra essere un modificatore chiave, influenzante l'impatto di altri geni nell'eliminazione.

Un documento che descrive la ricerca dagli scienziati a Penn State, alla Boston University ed all'università di Florida, compare 13 febbraio 2020 online nella genetica del giornale PLOS.

I disordini di Neurodevelopmental, come la schizofrenia e l'autismo, sono associati spesso con le grandi eliminazioni o duplicazioni genetiche. Questi “varianti di copia-numero„ possono contenere molti geni, così radunanti i meccanismi molecolari che piombo a questi disordini sono incredibilmente difficili. L'eliminazione sul cromosoma umano 3, citato come 3q29, comprende 1,6 milione coppie di basi ed include 21 gene. Verificare le interazioni fra questi geni in un modello mammifero sarebbe costato e del tempo proibitivo, in modo da usiamo la mosca di frutta, che permette che noi verifichiamo relativamente rapidamente tantissime interazioni genetiche.„

Santhosh Girirajan, professore associato di genomica nella biochimica e nella biologia molecolare e degli instituti di antropologia a Penn State ed alla guida del gruppo di ricerca

Del 21 gene situato nell'eliminazione 3q29, le controparti della mosca di frutta sono state identificate per 14 geni. Facendo uso di una tecnica chiamata interferenza di RNA (RNAi), che diminuisce l'espressione dei geni in tessuti specifici nella mosca, i ricercatori in primo luogo hanno abbattuto determinato l'espressione di 14 geni della mosca ed hanno quantificato il loro impatto su come le celle sono organizzate nell'occhio della mosca. Poi hanno esaminato al paio i colpi diminuendo l'espressione di due geni simultaneamente. In generale, hanno verificato 314 al paio colpi, compreso le interazioni fra tutti e 14 le dei geni nell'eliminazione 3q29 e fra quei geni ed altri con i ruoli conosciuti in neurodevelopment.

“Quando esaminiamo al paio i colpi, ci sono basicamente tre risultati possibili,„ ha detto Matthew Jensen, un dottorando a Penn State e co-primo autore del documento. “L'effetto potrebbe essere additivo, significando che l'impatto vediamo al paio nel colpo è semplicemente che cosa avremmo veduto aggiungendo gli effetti dei due diversi geni insieme. Ciò suggerirebbe che i geni agissero indipendentemente da uno un altro che. Alternativamente, potremmo vedere un salvataggio dell'impatto del gene determinato, o potremmo vedere l'impatto peggiorare. Questi ultimi due risultati rappresentano un'interazione fra i geni, in cui il tutto è maggior della somma delle sue parti e suggeriscono una relazione più complessa fra i geni.„

Fra tutti i al paio colpi che il gruppo di ricerca provato, un gene particolare ha partecipato fuori come avendo un grande effetto sull'impatto di tutti i altri geni nell'eliminazione 3q29. I codici del gene NCBP2 per una proteina che fa parte “del complesso nucleare dell'cappuccio-associazione,„ che legature all'estremità delle molecole e dei giochi del RNA un ruolo nel regolamento, nel trasporto e nella disintegrazione del RNA nella cella. L'impatto principale delle interazioni NCBP2 era la rottura del ciclo cellulare ed aumentato “del apoptosis„--morte delle cellule. I ricercatori propongono che NCBP2 potrebbe modificare parecchi trattamenti cellulari, non necessariamente direttamente relativi al apoptosis, ma infine causando una cascata degli eventi che piombo alla morte delle cellule. Quindi, i ricercatori suggeriscono che il apoptosis sia un meccanismo molecolare importante per i disordini neurodevelopmental relativi all'eliminazione 3q29.

Il gruppo di ricerca ha confermato il ruolo del apoptosis attraversando il loro colpo pilota con le mosche quelle i overexpress un gene che inibisce il apoptosis. Agire in tal modo ha salvato o diminuito l'effetto dei colpi. Egualmente hanno verificato il ruolo di varie dei geni e delle interazioni in un sistema-modello separato--la rana--e risultati simili trovati.

“L'eliminazione 3q29 conferisce rischio circa maggior 40 volte per la schizofrenia e rischio maggior 20 volte per autismo,„ ha detto Girirajan. “Invece di cercare di studiare esaurientemente i diversi geni nell'eliminazione, abbiamo voluto provare ad ottenere una più vasta maschera di che cosa sta accendendo. Studiando al paio le interazioni, possiamo cominciare ottenere una migliore comprensione dei meccanismi molecolari e cellulari che piombo a questi disordini devastanti.„

Source:
Journal reference:

Singh, M.D., et al. (2020) NCBP2modulates neurodevelopmental defects of the 3q29 deletion in Drosophila and Xenopus laevis models. PLOS Genetics. doi.org/10.1371/journal.pgen.1008590.