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Os pesquisadores identificam o modificador chave no grande supressão genético ligado às desordens neurodevelopmental

Desordens de Neurodevelopmental, incluindo a esquizofrenia e o autismo, resultado provável das interacções complexas que alteram os efeitos de genes individuais. Em um estudo novo, os pesquisadores avaliaram os efeitos sobre de 300 por pares knockdowns--reduzindo a expressão de dois genes simultaneamente--das versões da mosca de fruto dos genes situados em uma região de cromossoma humano 3 que, quando suprimido, foi implicado nestas desordens. Estas interacções sugerem que as desordens tenham uma causa complexa envolver muitos genes, um pouco do que resultando dos efeitos de todo o gene individual. Um gene em particular, NCBP2, parece ser um modificador chave, influenciando o impacto de outros genes no supressão.

Um papel que descreve a pesquisa por cientistas em Penn State, em universidade de Boston, e na universidade de Florida, aparece 13 de fevereiro de 2020 em linha na genética do jornal PLOS.

As desordens de Neurodevelopmental, como a esquizofrenia e o autismo, são associadas frequentemente com os grandes supressões ou duplicações genéticas. Estes do “variações cópia-número” podem conter muitos genes, reunindo assim os mecanismos moleculars que conduzem a estas desordens são incredibly difíceis. O supressão no cromossoma humano 3, referido como 3q29, abrange 1,6 milhão pares baixos e inclui 21 genes. Testar as interacções entre estes genes em um modelo mamífero seria custado e tempo-proibitivo, assim que nós usamos a mosca de fruto, que permite que nós testem um grande número interacções genéticas relativamente rapidamente.”

Santhosh Girirajan, professor adjunto da genómica na bioquímica e na biologia molecular e dos departamentos de antropologia em Penn State e no líder da equipa de investigação

Dos 21 genes situados no supressão 3q29, as contrapartes da mosca de fruto foram identificadas para 14 genes. Usando uma técnica chamou a interferência de RNA (RNAi), que reduz a expressão dos genes em tecidos específicos na mosca, os pesquisadores bateu primeiramente para baixo a expressão de 14 genes da mosca individualmente e determinou seu impacto em como as pilhas são organizadas no olho da mosca. Olharam então por pares knockdowns reduzindo a expressão de dois genes simultaneamente. Totais, testaram 314 por pares knockdowns, incluindo interacções entre todos os 14 dos genes no supressão 3q29 e entre aqueles genes e outro com papéis conhecidos no neurodevelopment.

“Quando nós olhamos por pares knockdowns, há basicamente três resultados possíveis,” disse Matthew Jensen, um aluno diplomado em Penn State e co-primeiro autor do papel. “O efeito poderia ser aditivo, significando que o impacto que nós vemos por pares no knockdown é simplesmente o que nós veríamos adicionando os efeitos dos dois genes individuais junto. Isto sugeriria que os genes actuassem independentemente de um outro. Alternativamente, nós poderíamos ver um salvamento do impacto do gene individual, ou nós poderíamos ver o impacto obter mais ruim. Estes últimos dois resultados representam uma interacção entre os genes, onde o todo é maior do que a soma de suas peças, e sugerem um relacionamento mais complexo entre os genes.”

Entre todos os por pares knockdowns que a equipa de investigação testada, um gene particular estêve para fora como tendo um grande efeito no impacto de todos os genes restantes no supressão 3q29. Os códigos do gene NCBP2 para uma proteína que seja parte “do complexo tampão-obrigatório nuclear,” que ligamentos à extremidade de moléculas e de jogos do RNA um papel no regulamento, no transporte, e na deterioração do RNA na pilha. O impacto principal das interacções NCBP2 era o rompimento do ciclo de pilha e do “apoptosis aumentado”--morte celular. Os pesquisadores propor que NCBP2 poderia alterar diversos processos celulares, relativos não necessariamente directamente ao apoptosis, mas finalmente causando uma cascata dos eventos que conduzem à morte celular. Assim, os pesquisadores sugerem que o apoptosis seja um mecanismo molecular importante para as desordens neurodevelopmental relativas ao supressão 3q29.

A equipa de investigação confirmou o papel do apoptosis cruzando seu knockdown voa com as moscas essas overexpress um gene que inibisse o apoptosis. Fazer assim salvou ou reduziu o efeito dos knockdowns. Igualmente testaram o papel de diversas dos genes e das interacções em um sistema modelo separado--a rã--e resultados semelhantes encontrados.

“O supressão 3q29 confere aproximadamente 40 vezes maior risco para a esquizofrenia e 20 vezes maior risco para o autismo,” disse Girirajan. “Em vez da tentativa estudar exaustiva genes individuais no supressão, nós quisemos tentar obter uma imagem mais larga do que está acontecendo. Estudando por pares interacções, nós podemos começar obter uma compreensão melhor dos mecanismos moleculars e celulares que conduzem a estas desordens devastadores.”

Source:
Journal reference:

Singh, M.D., et al. (2020) NCBP2modulates neurodevelopmental defects of the 3q29 deletion in Drosophila and Xenopus laevis models. PLOS Genetics. doi.org/10.1371/journal.pgen.1008590.