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Los investigadores determinan el modificante dominante en la supresión genética grande conectada a los desordenes neurodevelopmental

Desordenes de Neurodevelopmental, incluyendo esquizofrenia y autismo, resultado probable de las acciones recíprocas complejas que modifican los efectos de genes individuales. En un nuevo estudio, los investigadores evaluaron los efectos sobre de 300 en parejas precipitaciones--reduciendo la expresión de dos genes simultáneamente--de las versiones de la mosca del vinagre de los genes situados en una región de cromosoma humano 3 que, cuando está suprimido, se ha implicado en estos desordenes. Estas acciones recíprocas sugieren que los desordenes tengan una causalidad compleja el implicar de muchos genes, bastante que resultando de los efectos de cualquier gen individual. Un gen particularmente, NCBP2, aparece ser un modificante dominante, influenciando el impacto de otros genes en la supresión.

Un papel que describe la investigación de los científicos en el Estado de Penn, la universidad de Boston, y la universidad de la Florida, aparece 13 de febrero de 2020 en línea en la genética del gorrón PLOS.

Los desordenes de Neurodevelopmental, como esquizofrenia y autismo, se asocian a menudo a supresiones o a duplicaciones genéticas grandes. Éstos las “variantes del copia-número” pueden contener muchos genes, juntando tan los mecanismos moleculares que llevan a estos desordenes son increíblemente difíciles. La supresión en el cromosoma humano 3, designado 3q29, abarca 1,6 millones de pares bajos e incluye 21 genes. La prueba de las acciones recíprocas entre estos genes en un modelo mamífero sería costada y tiempo-prohibitiva, así que utilizamos la mosca del vinagre, que permite que probemos un gran número de acciones recíprocas genéticas relativamente rápidamente.”

Santhosh Girirajan, profesor adjunto de la genómica en la bioquímica y la biología molecular y de los departamentos de antropología en el Estado de Penn y el líder del equipo de investigación

De los 21 genes situados en la supresión 3q29, las contrapartes de la mosca del vinagre se han determinado para 14 genes. Usando una técnica llamada la interferencia de RNA (RNAi), que reduce la expresión de genes en tejidos específicos en la mosca, los investigadores primero golpearon hacia abajo la expresión de 14 genes de la mosca individualmente y cuantificaron su impacto en cómo las células se ordenan en el aro de la mosca. Entonces observaban en parejas precipitaciones reduciendo la expresión de dos genes simultáneamente. Total, probaron 314 en parejas precipitaciones, incluyendo acciones recíprocas entre los 14 de los genes en la supresión 3q29 y entre esos genes y otros con papeles sabidos en el neurodevelopment.

“Cuando observamos en parejas precipitaciones, hay básicamente tres resultados posibles,” dijo a Matthew Jensen, estudiante de tercer ciclo en el Estado de Penn y co-primer autor del papel. “El efecto podría ser aditivo, significando que el impacto que vemos en parejas la precipitación es simple lo que veríamos agregando los efectos de los dos genes individuales juntos. Esto sugeriría que los genes actúen independientemente de uno otro. Alternativamente, podríamos ver un salvamento del impacto del gen individual, o podríamos ver el impacto conseguir peor. Estos dos resultados pasados representan una acción recíproca entre los genes, donde está mayor el conjunto que la suma de sus piezas, y sugieren un lazo más complejo entre los genes.”

Entre todas las en parejas precipitaciones que el equipo de investigación probado, un gen determinado se destacaba como teniendo un efecto grande sobre el impacto del resto de genes en la supresión 3q29. Las claves del gen NCBP2 para una proteína que es parte del “complejo casquillo-obligatorio nuclear,” que lazos al extremo de las moléculas y de los juegos del ARN un papel en la regla, el transporte, y la extinción del ARN en la célula. El impacto principal de las acciones recíprocas NCBP2 era la desorganización del ciclo celular y del “apoptosis creciente”--muerte celular. Los investigadores proponen que NCBP2 podría modificar varios procesos celulares, relacionados no no necesariamente directamente con el apoptosis, pero final causando una cascada de las acciones que llevan a la muerte celular. Así, los investigadores sugieren que el apoptosis sea un mecanismo molecular importante para los desordenes neurodevelopmental relacionados con la supresión 3q29.

El equipo de investigación confirmó el papel del apoptosis cruzando su precipitación vuela con las moscas esas overexpress un gen que inhibe apoptosis. El hacer rescató o redujo tan el efecto de las precipitaciones. También probaron el papel de varias de los genes y de las acciones recíprocas en un sistema modelo separado--la rana--y resultados similares encontrados.

“La supresión 3q29 consulta cerca de 40 veces mayor riesgo para la esquizofrenia y 20 veces mayor riesgo para el autismo,” dijo a Girirajan. “En vez de intentar estudiar exhaustivo genes individuales en la supresión, quisimos intentar conseguir un retrato más amplio de qué está continuando. Estudiando en parejas acciones recíprocas, podemos comenzar a conseguir una mejor comprensión de los mecanismos moleculares y celulares que llevan a estos desordenes devastadores.”

Source:
Journal reference:

Singh, M.D., et al. (2020) NCBP2modulates neurodevelopmental defects of the 3q29 deletion in Drosophila and Xenopus laevis models. PLOS Genetics. doi.org/10.1371/journal.pgen.1008590.