La recherche indique le mécanisme pathogène neuf pour la protéine de la grippe NS1

La grippe est un virus mortel, avec les environ 290.000 à 650.000 morts mondiales tous les ans. Quand le coup de pandémies, le péage peut monter : La grippe espagnole de 1918 a entraîné 40 million à 50 millions de morts, la grippe asiatique de 1957 a entraîné 2 millions de morts, et la grippe de Hong Kong de 1968 a entraîné 1 million de morts.

Le Tchad petit, le Ph.D., et les collègues à l'université de l'Alabama à Birmingham combattent la grippe au niveau moléculaire, en partie en trouvant les mutations naturelles dans le génome d'ARN viral qui ont un choc fonctionnel pendant l'infection. Découvrant comment le virus utilise ces mécanismes inconnus pour arrêter votre fuselage de monter une défense efficace contre l'infection, Petit a dit, « nous préparera mieux prévoir le potentiel universel du virus et de l'aide de la grippe A dans le développement des vaccins et des antivirals. »

La grippe A est dangereuse parce que tous les ans elle s'adapte aux hôtes variés et subit le reassortment génétique. Ceci produit d'un flux incessant des seules tensions qui ont des degrés inconnus de pathogénicité, de transmissibility et de capacité d'entraîner des pandémies internationales.

La dernière recherche Petit, publiée dans le tourillon de la biochimie, jette un coup d'oeil détaillé à une mutation naturelle dans une tension de grippe d'une manifestation de 1972 Russes que l'équipe d'UAB a décrite en 2015, tout en comparant cette tension russe à la tension 1918 responsable de la grippe espagnole.

La mutation est dans la protéine NS1 de grippe. En 2015, ses d'UAB collègues petits et étaient les premiers pour prouver que NS1 de la tension 1918 a eu une interaction directe avec RIG-I, le détecteur principal des cellules pour trouver l'infection de virus de la grippe et puis pour lancer une défense immunitaire innée. En outre, la partie des 1918 ARNs NS1 grippant le domaine qui bondissent à RIG-I n'a eu aucun fonctionnement précédemment connu. Contrairement aux 1918 NS1, le laboratoire Petit a constaté que le NS1 de l'espèce de la grippe A Udorn 1972 ne pouvait pas gripper au site de RIG-I qui a agi l'un sur l'autre avec les 1918 NS1.

Maintenant, petit et des collègues enregistrez les effets biologiques de NS1 grippant à RIG-I -- le grippement apaise directement l'alarme qui active la défense cellulaire d'immunité innée contre l'infection. C'est une voie neuf décrite de contrarier la réaction antivirale cellulaire d'hôte.

« NS1 est presque comme le couteau militaire suisse des protéines parce qu'il a tant de fonctionnements, » a dit petit, un professeur adjoint au Service de Biochimie d'UAB et la génétique moléculaire. NS1 semble agir l'un sur l'autre avec 20 à 30 protéines d'hôte, et avec d'autres protéines de grippe, NS1 a également la plasticité génétique remarquable, signifiant que son effet sur la virulence peut varier parmi des tensions.

Petits groupes d'étude

La mutation dans la protéine d'Udorn NS1 est une modification d'un acide aminé unique à la position 21 d'arginine à la glutamine. Dans la recherche actuelle, les chercheurs d'UAB avaient l'habitude la génétique inverse pour concevoir cette mutation dans une tension 1934 de grippe du Porto Rico, et puis eux comparés comment le type sauvage NS1 et les protéines du mutant NS1 ont fonctionné.

Utilisant un grand choix d'outils de biologie moléculaire, les chercheurs d'UAB ont constaté que, alors que le type sauvage NS1 contrarie la signalisation de RIG-I pour commencer la séquence d'alarme, le mutant NS1 autorisé cela signalisation. Particulièrement, le mutant NS1 pouvait sensiblement moins gripper à RIG-I, qui a permis le déclenchement de l'immunité innée -- notamment en augmentant l'ubiquitination TRIM-25 de RIG-I, qui est l'opération critique pour activer RIG-I. Cela a abouti la plus grandes phosphorylation IRF3 et production accrue de l'interféron du type I.

Cependant, l'acide aminé changé dans le mutant NS1 n'a exercé aucun effet sur deux autres voies connues que NS1 peut bloquer la réaction cellulaire d'immunité innée -- gripper à l'ARN bicaténaire et grippement avec de la protéine cellulaire TRIM-25. Ainsi, petit et des collègues ont décrit un outil supplémentaire sur NS1 pour augmenter la survie virale.

Mais les chercheurs d'UAB sont laissés avec une question particulièrement en suspens -- pourquoi la mutation d'arginine-à-glutamine à acid-21 aminé se produit-elle naturellement si elle mène à une réaction antivirale accrue pendant l'infection ? Ceci semble contre-intuitif en termes d'évolution.

La comparaison des séquences NS1 multiples dans la base de données de recherches de grippe, petite dit, propose que les différents acides aminés à la position 21 puissent associer à l'adaptation spécifique à l'espèce. Les tensions multiples de la grippe A des êtres humains étaient de 63 pour cent d'arginine et de 36,7 pour cent de glutamine à acid-21 aminé ; les tensions des porcs étaient de 92,1 pour cent d'arginine et de 6,4 pour cent de glutamine ; et les tensions des oiseaux étaient de 79,9 pour cent d'arginine, de 0,8 pour cent de glutamine et de 19,1 pour cent de leucine. Il y avait de petits pourcentages d'autres acides aminés parmi les tensions à la position 21.

Il y a une différence frappante parmi deux sérotypes humains qui entraînent la maladie saisonnière et deux sérotypes humains qui sont plus hautement pathogènes. Les deux sérotypes saisonniers, H1N1 et H3N2, étaient de 75,4 pour cent d'arginine et de 24,5 pour cent de glutamine, et de 1 pour cent d'arginine et de 98,8 pour cent de glutamine, respectivement, à la position 21. Les deux tensions hautement pathogènes, H5N1 et H7N9, étaient de 100 pour cent d'arginine et de 0 pour cent de glutamine, et de 95,9 pour cent d'arginine et de 2,3 pour cent de glutamine, respectivement, à la position 21. Il y avait de petits pourcentages d'autres acides aminés pour les tensions H7N9 à la position 21.

Pris ensemble, le travail a présenté dans cette étude, souligne l'importance de la façon dont les polymorphismes de tension-détail dans NS1 peuvent affecter sa capacité de contrarier la réponse immunitaire cellulaire d'hôte des voies qui doivent être appréciées encore. »

Le Tchad petit, le professeur adjoint, le Service de Biochimie d'UAB et la génétique moléculaire

Source:
Journal reference:

Jureka, A.S., et al. (2020) The influenza NS1 protein modulates RIG-I activation via a strain-specific direct interaction with the second CARD of RIG-I. Journal of Biological Chemistry. doi.org/10.1074/jbc.RA119.011410.