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La ricerca rivela il nuovo meccanismo patogeno per la proteina di influenza NS1

L'influenza è un virus micidiale, con circa 290.000 - 650.000 morti universalmente ogni anno. Quando il colpo di pandemie, il tributo può salire: L'influenza spagnola di 1918 ha causato 40 milione - 50 milione morti, l'influenza asiatica di 1957 ha causato 2 milione morti e l'influenza di Hong Kong di 1968 ha causato 1 milione morti.

La Repubblica del Chad minuta, il Ph.D. ed i colleghi all'università di Alabama a Birmingham combattono l'influenza al livello molecolare, in parte trovando le mutazioni naturali nel genoma virale del RNA che hanno un impatto funzionale durante l'infezione. Scoprendo come il virus usa questi meccanismi sconosciuti per fermare il vostro organismo dal montaggio della difesa efficace contro l'infezione, Petit ha detto, “ci preparerà meglio predire il potenziale pandemico del virus e dell'aiuto di influenza A nello sviluppo dei vaccini e dei antivirals.„

L'influenza A è pericolosa perché ogni anno si adatta ai vari host e subisce il reassortment genetico. Ciò genera un flusso costante degli sforzi unici che hanno gradi sconosciuti di patogenicità, di transmissibility e di capacità causare le pandemie internazionali.

L'ultima ricerca Petit, pubblicata nel giornale della biochimica, dà un'occhiata dettagliata ad una mutazione naturale in uno sforzo di influenza da uno scoppio di 1972 Russi che il gruppo di UAB ha descritto nel 2015, mentre confrontando quello sforzo russo allo sforzo 1918 responsabile di influenza spagnola.

La mutazione è nella proteina NS1 di influenza. Nel 2015, di UAB suoi e minuti i colleghi erano i primi per indicare che NS1 dallo sforzo 1918 ha avuto un'interazione diretta con RIG-I, il sensore principale delle cellule per individuare l'infezione virale di influenza e poi per lanciare una difesa immune innata. Ancora, la parte del dominio obbligatorio del RNA 1918 NS1 che limitano a RIG-I non ha avuta funzione precedentemente conosciuta. Contrariamente ai 1918 NS1, il laboratorio Petit ha trovato che il NS1 dalla razza di influenza A Udorn 1972 non poteva legare al sito di RIG-I che ha interagito con i 1918 NS1.

Ora, minuto e colleghi riferisca gli effetti biologici di NS1 che lega a RIG-I -- l'associazione direttamente acquieta l'allarme che attiva la difesa innata cellulare di immunità contro l'infezione. Ciò è un modo recentemente descritto contrapporrsi alla risposta antivirale cellulare ospite.

“NS1 è quasi come il coltello di esercito svizzero delle proteine perché ha tante funzioni,„ ha detto minuto, un assistente universitario nel dipartimento di UAB della biochimica e la genetica molecolare. NS1 sembra interagire con 20 - 30 proteine ospite e rispetto ad altre proteine di influenza, NS1 egualmente ha plasticità genetica notevole, significante che il suo effetto su virulenza può variare fra gli sforzi.

Dettagli di studio

La mutazione nella proteina di Udorn NS1 è un cambiamento di singolo amminoacido alla posizione 21 da arginina a glutamina. Nella ricerca corrente, i ricercatori di UAB hanno usato la genetica inversa per costruire quella mutazione in uno sforzo 1934 di influenza del Porto Rico e poi hanno confrontato come il tipo selvaggio NS1 e le proteine mutanti NS1 hanno funzionato.

Facendo uso di vari strumenti di biologia molecolare, i ricercatori di UAB hanno trovato che, mentre il tipo selvaggio NS1 si contrappone alla segnalazione di RIG-I per iniziare la sequenza dell'allarme, il mutante NS1 permesso quello segnalazione. Specificamente, il mutante NS1 poteva significativamente meno legare a RIG-I, che ha permesso l'avviamento dell'immunità innata -- considerevolmente aumentando ubiquitination TRIM-25 di RIG-I, che è la tappa critica per attivare RIG-I. Quello piombo la fosforilazione aumentata IRF3 ed ha aumentato la produzione di tipo interferone di I.

Tuttavia, l'amminoacido variabile nel mutante NS1 non ha avuto effetto altri su due modi conosciuti che NS1 può bloccare la risposta innata cellulare di immunità -- legando al RNA a doppia elica e associazione con la proteina cellulare TRIM-25. Quindi, minuto e colleghi hanno descritto uno strumento supplementare su NS1 per aumentare la sopravvivenza virale.

Ma i ricercatori di UAB sono lasciati con una domanda particolarmente eccezionale -- perché la mutazione della arginina--glutamina a acid-21 amminico accade naturalmente se piombo ad una risposta antivirale aumentata durante l'infezione? Ciò sembra controintuitiva in termini di evoluzione.

Il confronto delle sequenze multiple NS1 nel database della ricerca di influenza, minuto dice, suggerisce che gli amminoacidi differenti alla posizione 21 possano riferirsi ad adattamento specifico della specie. Gli sforzi multipli di influenza A dagli esseri umani erano 63 per cento dell'arginina e 36,7 per cento della glutamina a acid-21 amminico; gli sforzi dai maiali erano 92,1 per cento dell'arginina e 6,4 per cento della glutamina; e gli sforzi dagli uccelli erano 79,9 per cento dell'arginina, 0,8 per cento della glutamina e 19,1 per cento della leucina. C'erano piccole percentuali di altri amminoacidi fra gli sforzi alla posizione 21.

Ci sono una differenza vistosa fra due sierotipi umani che causano la malattia stagionale e due sierotipi umani che sono più altamente patogeni. I due sierotipi stagionali, H1N1 e H3N2, erano 75,4 per cento dell'arginina e 24,5 per cento della glutamina e 1 per cento dell'arginina e 98,8 per cento della glutamina, rispettivamente, alla posizione 21. I due sforzi altamente patogeni, H5N1 e H7N9, erano 100 per cento dell'arginina e 0 per cento della glutamina e 95,9 per cento dell'arginina e 2,3 per cento della glutamina, rispettivamente, alla posizione 21. C'erano piccole percentuali di altri amminoacidi per gli sforzi H7N9 alla posizione 21.

Catturato insieme, il lavoro ha presentato in questo studio, sollecita l'importanza di come i polimorfismi sforzo-specifici in NS1 possono pregiudicare la sua capacità di contrapporrsi alla risposta immunitaria cellulare ospite nei modi che devono ancora essere apprezzati.„

La Repubblica del Chad minuta, assistente universitario, dipartimento di UAB di biochimica e la genetica molecolare

Source:
Journal reference:

Jureka, A.S., et al. (2020) The influenza NS1 protein modulates RIG-I activation via a strain-specific direct interaction with the second CARD of RIG-I. Journal of Biological Chemistry. doi.org/10.1074/jbc.RA119.011410.