A pesquisa revela o mecanismo patogénico novo para a proteína da gripe NS1

A gripe é um vírus mortal, com aproximadamente 290.000 a 650.000 mortes no mundo inteiro todos os anos. Quando a batida das pandemias, o pedágio puder subir: A gripe espanhola de 1918 causou 40 milhão a 50 milhão mortes, a gripe asiática de 1957 causou 2 milhão mortes, e a gripe de Hong Kong de 1968 causou 1 milhão mortes.

Chade pequeno, o Ph.D., e os colegas na universidade de Alabama em Birmingham lutam a gripe a nível molecular, na parte encontrando as mutações naturais no genoma viral do RNA que têm um impacto funcional durante a infecção. Descobrindo como o vírus usa estes mecanismos desconhecidos para parar seu corpo de montar uma defesa eficaz contra a infecção, Pequeno disse, “preparar-nos-á melhor para prever o potencial pandémico do vírus e do auxílio da gripe A na revelação das vacinas e dos antivirais.”

A gripe A é perigosa porque todos os anos se adapta aos vários anfitriões e se submete ao reassortment genético. Isto gera um córrego constante das tensões originais que têm graus desconhecidos de parogenicidade, de transmissibility e de capacidade causar pandemias internacionais.

A pesquisa a mais atrasada Petit, publicada no jornal da química biológica, olha detalhado uma mutação natural em uma tensão de gripe de uma manifestação 1972 do russo que a equipe de UAB descreva em 2015, ao comparar essa tensão do russo à tensão 1918 responsável para a gripe espanhola.

A mutação está na proteína NS1 da gripe. Em 2015, seus de UAB colegas pequenos e eram os primeiros para mostrar que NS1 da tensão 1918 teve uma interacção directa com RIG-I, o sensor principal da pilha detectar a infecção do vírus da gripe e para lançar então uma defesa imune inata. Além disso, a parcela do domínio obrigatório do RNA 1918 NS1 que limitam a RIG-I não teve nenhuma função previamente conhecida. Em contraste com os 1918 NS1, o laboratório Petit encontrou que o NS1 da tensão da gripe A Udorn 1972 era incapaz de ligar ao local de RIG-I que interagiu com os 1918 NS1.

Agora, pequeno e colegas relate os efeitos biológicos de NS1 que liga a RIG-I -- o emperramento quiets directamente o alarme que activa a defesa inata celular da imunidade contra a infecção. Esta é uma maneira recentemente descrita de contrariar a resposta antivirosa celular do anfitrião.

“NS1 é quase como o canivete suíço das proteínas porque tem tão muitas funções,” disse pequeno, um professor adjunto no departamento de UAB da bioquímica e a genética molecular. NS1 parece interagir com as 20 a 30 proteínas do anfitrião, e comparado com outras proteínas da gripe, NS1 igualmente tem a plasticidade genética notável, significando que seu efeito na virulência pode variar entre tensões.

Detalhes do estudo

A mutação na proteína de Udorn NS1 é uma mudança de um único ácido aminado na posição 21 da arginina à glutamina. Na pesquisa actual, os pesquisadores de UAB usaram genéticas reversas para projectar essa mutação em uma tensão 1934 de gripe de Porto Rico, e então compararam como o tipo selvagem NS1 e as proteínas do mutante NS1 funcionaram.

Usando uma variedade de ferramentas da biologia molecular, os pesquisadores de UAB encontraram que, quando o tipo selvagem NS1 contrariar a sinalização de RIG-I para começar a seqüência do alarme, o mutante NS1 permitido isso sinalização. Especificamente, o mutante NS1 podia significativamente menos ligar a RIG-I, que permitiu a provocação da imunidade inata -- notàvel aumentando o ubiquitination TRIM-25 de RIG-I, que é o passo crítico para activar RIG-I. Isso conduziu a fosforilação IRF3 aumentada e aumentou a produção de tipo mim interferona.

Contudo, o ácido aminado mudado no mutante NS1 não teve nenhum efeito outras em duas maneiras conhecidas que NS1 pode obstruir a resposta inata celular da imunidade -- ligação ao RNA dobro-encalhado e emperramento com a proteína TRIM-25 celular. Assim, pequeno e colegas descreveram uma ferramenta adicional em NS1 para aumentar a sobrevivência viral.

Mas os pesquisadores de UAB são deixados com uma pergunta particularmente proeminente -- por que a mutação da arginina-à-glutamina em amino acid-21 ocorre naturalmente se conduz a uma resposta antivirosa aumentada durante a infecção? Isto parece counterintuitive em termos da evolução.

A comparação das seqüências NS1 múltiplas na base de dados da pesquisa da gripe, pequeno diz, sugere que os ácidos aminados diferentes na posição 21 possam se relacionar à adaptação espécie-específica. As tensões múltiplas da gripe A dos seres humanos eram 63 por cento de arginina e 36,7 por cento de glutamina em amino acid-21; as tensões dos suínos eram 92,1 por cento de arginina e 6,4 por cento de glutamina; e as tensões dos pássaros eram 79,9 por cento de arginina, 0,8 por cento de glutamina e 19,1 por cento de leucina. Havia umas porcentagens pequenas de outros ácidos aminados entre as tensões na posição 21.

Há uma diferença impressionante entre dois serotypes humanos que causam a doença sazonal e dois serotypes humanos que sejam mais altamente patogénicos. Os dois serotypes sazonais, H1N1 e H3N2, eram 75,4 por cento de arginina e 24,5 por cento de glutamina, e 1 por cento de arginina e 98,8 por cento de glutamina, respectivamente, na posição 21. As duas tensões altamente patogénicos, H5N1 e H7N9, eram 100 por cento de arginina e 0 por cento de glutamina, e 95,9 por cento de arginina e 2,3 por cento de glutamina, respectivamente, na posição 21. Havia umas porcentagens pequenas de outros ácidos aminados para as tensões H7N9 na posição 21.

Tomado junto, o trabalho apresentou neste estudo, força a importância de como os polimorfismo tensão-específicos em NS1 podem afectar sua capacidade para contrariar a resposta imune celular do anfitrião nas maneiras que devem ser apreciada ainda.”

Chade pequeno, professor adjunto, departamento de UAB da bioquímica e genética molecular

Source:
Journal reference:

Jureka, A.S., et al. (2020) The influenza NS1 protein modulates RIG-I activation via a strain-specific direct interaction with the second CARD of RIG-I. Journal of Biological Chemistry. doi.org/10.1074/jbc.RA119.011410.