La investigación revela el nuevo mecanismo patógeno para la proteína de la gripe NS1

La gripe es un virus mortal, con cerca de 290.000 a 650.000 muertes por todo el mundo cada año. Cuando el golpe de los pandémicos, el peaje puede planear: La gripe española de 1918 causó 40 millón de a 50 millones de muertes, la gripe asiática de 1957 causó 2 millones de muertes, y la gripe de Hong Kong de 1968 causó 1 millón de muertes.

República eo Tchad pequeno, el Ph.D., y los colegas en la universidad de Alabama en Birmingham luchan gripe en el nivel molecular, en parte encontrando las mutaciones naturales en el genoma viral del ARN que tienen un impacto funcional durante la infección. Descubriendo cómo el virus utiliza estos mecanismos desconocidos para parar su carrocería de montar una defensa efectiva contra la infección, Petit dijo, “nos preparará mejor para predecir el potencial pandémico del virus y del socorro de la gripe A en el revelado de vacunas y de antivirals.”

La gripe A es peligrosa porque se adapta a los diversos ordenadores principal y experimenta cada año el reassortment genético. Esto genera una corriente constante de las deformaciones únicas que tienen grados desconocidos de patogenicidad, de transmisibilidad y de capacidad de causar pandémicos internacionales.

La última investigación pequena, publicada en el gorrón de la química biológica, hecha una ojeada detallado una mutación natural en una deformación de gripe de un brote de 1972 rusos que las personas de UAB describieron en 2015, mientras que compara esa deformación rusa a la deformación 1918 responsable de gripe española.

La mutación está en la proteína NS1 de la gripe. En 2015, sus de UAB colegas pequenos y eran los primeros para mostrar que NS1 de la deformación 1918 tenía una acción recíproca directa con RIG-I, el sensor principal de la célula para descubrir la infección del virus de la gripe y después para poner en marcha una defensa inmune natural. Además, la porción del dominio obligatorio del ARN 1918 NS1 que limitan a RIG-I no tenía ninguna función previamente sabida. En contraste con los 1918 NS1, el laboratorio pequeno encontró que el NS1 de la deformación de la gripe A Udorn 1972 no podía atar al sitio de RIG-I que obró recíprocamente con los 1918 NS1.

Ahora, pequeno y los colegas denuncie los efectos biológicos de NS1 que ata a RIG-I -- el atascamiento calla directamente la alarma que activa la defensa natural celular de la inmunidad contra la infección. Esto es una manera nuevamente descrita de poner la reacción antivirus celular del ordenador principal en contra.

“NS1 es casi como la navaja multiuso suiza de proteínas porque tiene tan muchas funciones,” dijo pequeno, un profesor adjunto en el departamento de UAB de la bioquímica y genética molecular. NS1 aparece obrar recíprocamente con 20 a 30 proteínas del ordenador principal, y comparado con otras proteínas de la gripe, NS1 también tiene plasticidad genética notable, significando que su efecto sobre virulencia puede variar entre deformaciones.

Detalles del estudio

La mutación en la proteína de Udorn NS1 es un cambio de un único aminoácido en la posición 21 de la arginina a la glutamina. En la investigación actual, los investigadores de UAB utilizaron genéticas reversas para dirigir esa mutación en una deformación 1934 de gripe de Puerto Rico, y entonces compararon cómo funcionaron el tipo salvaje NS1 y las proteínas del mutante NS1.

Usando una variedad de herramientas de la biología molecular, los investigadores de UAB encontraron que, mientras que el tipo salvaje NS1 pone la transmisión de señales de RIG-I en contra para comenzar la serie de la alarma, el mutante NS1 permiso eso transmisión de señales. Específicamente, el mutante NS1 podía importante menos atar a RIG-I, que permitió accionar de la inmunidad natural -- notablemente aumentando el ubiquitination TRIM-25 de RIG-I, que es el paso crítico para activar RIG-I. Eso llevó la fosforilación creciente IRF3 y aumentó la producción de tipo interferón de I.

Sin embargo, el aminoácido cambiado en el mutante NS1 no tenía ningún efecto sobre dos otras maneras sabidas que NS1 puede cegar la reacción natural celular de la inmunidad -- el atar al ARN doble-trenzado y atascamiento con la proteína celular TRIM-25. Así, pequeno y los colegas han descrito una herramienta adicional en NS1 para aumentar supervivencia viral.

Pero dejan los investigadores de UAB con una pregunta determinado excepcional -- ¿por qué la mutación de la arginina-a-glutamina en acid-21 amino ocurre naturalmente si lleva a una reacción antivirus creciente durante la infección? Esto parece antiintuitivo en términos de evolución.

La comparación de las series múltiples NS1 en la base de datos de la investigación de la gripe, pequena dice, sugiere que los diversos aminoácidos en la posición 21 puedan relacionarse con la adaptación propia de cada especie. Las deformaciones múltiples de la gripe A de seres humanos eran el 63 por ciento de arginina y el 36,7 por ciento de glutamina en acid-21 amino; las deformaciones de los cerdos eran el 92,1 por ciento de arginina y el 6,4 por ciento de glutamina; y las deformaciones de pájaros eran el 79,9 por ciento de arginina, el 0,8 por ciento de glutamina y el 19,1 por ciento de leucina. Había pequeños porcentajes de otros aminoácidos entre las deformaciones en la posición 21.

Hay una diferencia llamativa entre dos serotipar humanos que causen enfermedad estacional y dos serotipar humanos que son más altamente patógenos. Los dos serotipar estacionales, H1N1 y H3N2, eran el 75,4 por ciento de arginina y el 24,5 por ciento de glutamina, y el 1 por ciento de arginina y el 98,8 por ciento de glutamina, respectivamente, en la posición 21. Las dos deformaciones altamente patógenas, H5N1 y H7N9, eran el 100 por ciento de arginina y el 0 por ciento de glutamina, y el 95,9 por ciento de arginina y el 2,3 por ciento de glutamina, respectivamente, en la posición 21. Había pequeños porcentajes de otros aminoácidos para las deformaciones H7N9 en la posición 21.

Tomado junto, el trabajo presentó en este estudio, esfuerzo la importancia de cómo los polimorfismos deformación-específicos en NS1 pueden afectar a su capacidad de poner la inmunorespuesta celular del ordenador principal en contra de las maneras que deben todavía ser apreciadas.”

República eo Tchad pequeno, profesor adjunto, departamento de UAB de la bioquímica y genética molecular

Source:
Journal reference:

Jureka, A.S., et al. (2020) The influenza NS1 protein modulates RIG-I activation via a strain-specific direct interaction with the second CARD of RIG-I. Journal of Biological Chemistry. doi.org/10.1074/jbc.RA119.011410.