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Visar pilhas de T reguladoras podia impulsionar os efeitos da imunoterapia do cancro

Um estudo da investigação do cancro de Ludwig identificou um mecanismo por que as pilhas de T reguladoras, que suprimem respostas imunes, adaptam seu metabolismo para prosperar no microambiente áspero do tumor. Este mecanismo, o estudo encontra, é contratado exclusivamente pelas pilhas de T reguladoras (T)regs que residem nos tumores e poderiam ser interrompidas para visar selectivamente tal Tregs e para impulsionar os efeitos da imunoterapia do cancro.

“Tem-se sabido por muito tempo que o Tregs encontrado nos tumores protege células cancerosas do ataque imune, assim que opr Tregs seria uma estratégia importante para a imunoterapia do cancro,” diz o Sibilo-Chih Ho, membro do associado do ramo de Lausana do instituto de Ludwig para a investigação do cancro, que conduziu o estudo. “Mas um obstáculo principal a tais intervenções é que a supressão sistemática da actividadereg de T pode causar reacções auto-imunes severas. Nós descobrimos uma aproximação potencial a superar esse problema, um que visa selectivamente Tregs nos tumores e poderia conseqüentemente impedir tais efeitos adversos.”

Jogoregs de T um papel crítico nos tecidos saudáveis, onde impedem a doença auto-imune e ajudam a ferida-cura. Mas, quando recrutado em tumores, Tregs igualmente estraga respostas imunes anticancerosas; e imunoterapia. O estudo actual, publicado na imunologia da natureza, identifica uma proteína que conduza as adaptações metabólicas do T. intratumoral.regs Os pesquisadores mostram em um modelo do rato da melanoma que visar essa proteína com um anticorpo impulsione significativamente a eficácia da imunoterapia sem causar efeitos secundários auto-imunes.

Os núcleos dos tumores são frequentemente ácidos e esfomeados do oxigênio e de nutrientes vitais, que força as pilhas residentes para adaptar seu metabolismo para sobreviver. Ho e aluno diplomado Haiping Wang suspeitou que aquelas adaptações puderam igualmente revelar as vulnerabilidades originais ao T. intratumoral.regs Para encontrar aquelas vulnerabilidades, analisaram um conjunto de dados da expressão genéticareg de T em tumores do peito e o sangue compilou há alguns anos atrás pelo laboratório do director Alexander Rudensky de Ludwig MSK.

Encontraram que aqueles e outros níveis elevados expressadosregs T intratumoral de genes envolvidos na tomada do lipido e no metabolismo particularmente CD36, um receptor envolvido na importação do lipido. Uma análise de Tregs dos pacientes humanos da melanoma conduzidos por pesquisadores memoráveis Taha Merghoub (MSK) e Jedd Wolchok de Ludwig Sloan Kettering rendeu resultados semelhantes.

Para explorar o papel de CD36 em T intratumoralregs, os pesquisadores geraram os ratos que faltaram o gene CD36 somente em suas pilhasreg de T e engrafted as com melanoma. “Nós encontramos que a carga do tumor estêve reduzida em ratos de CD36-deficient,” dizemos Wang, “e o número e a funcionalidade de Tregs diminuídos somente dentro dos tumores, não nos outro, tecidos saudáveis dos ratos.”

A deficiência CD36 induziu em T intratumoralregs um formulário do suicídio da pilha conhecido como o apoptosis que foi conduzido por uma diminuição na saúde e no número de mitocôndria; os geradores de potência das pilhas. Promova o estudo revelou que CD36 abastece a actividade de PPARβ, uma proteína essencial à génese e à função das mitocôndria.

Tratar os ratos que carregam tumores da melanoma com um anticorpo a CD36 conduziu a uma diminuição de T intratumoralregs que não foi considerado em ratos genetically idênticos do controle. Quando este anticorpo foi combinado com uma imunoterapia conhecida como o bloqueio PD-1, que estimula um ataque de célula T em células cancerosas, o crescimento do tumor retardou significativamente, prolongando a sobrevivência dos ratos.

Visando CD36 com um anticorpo, nós apenas não criamos o problema para T intratumoralregs, nós igualmente criamos o problema para que a capacidade do tumor mantenha um microambiente immunosuppressive e impeça da imunoterapia.”

Sibilo-Chih Ho, membro do associado do ramo de Lausana do instituto de Ludwig para a investigação do cancro

Ho o laboratório está trabalhando agora para traduzir estes resultados em uma terapia potencial do cancro ao explorar como CD36-targeting pôde ser combinado com outras intervenções mais extensivamente à inutilização Tregs selectivamente dentro dos tumores. Igualmente estão explorando que outros tipos de tumores contínuos abrigam Tregs que são dependentes de CD36 para a sobrevivência.