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Les scientifiques trouvent une voie de bloquer l'accroissement du cancer de rein

Les scientifiques à la MDC ont découvert des cellules souche responsables de la forme la plus courante du cancer de rein. L'équipe de Walter Birchmeier a trouvé une voie de bloquer l'accroissement de ces tumeurs dans trois modèles de la maladie.

Pas toutes les cellules cancéreuses sont égales. Les tumeurs contiennent les cellules souche efficaces de cancer qui produisent des métastases et peuvent régénérer la maladie si elles échappent à une demande de règlement. Ceci leur effectue les objectifs indispensables pour des traitements - si les scientifiques peuvent les isoler et sonder leurs faiblesses. Mais les cellules sont souvent si rares que pour beaucoup de types de cancer, elles aient pour être trouvées encore.

Le laboratoire de professeur Walter Birchmeier's au centrum maximum de Delbrueck pour le médicament moléculaire dans l'association de Helmholtz (MDC), en collaboration avec le service d'urologie du Charite, a maintenant découvert des cellules souche de cancer responsables de la forme la plus courante du cancer de rein : cancer à cellules rénales de cellule claire, ou ccRCC. En collaboration de la taille de la Berlin, les scientifiques ont trouvé une faiblesse. Les cellules dépendent de deux signes biochimiques critiques. Le blocage de elles les deux gêne l'accroissement des tumeurs dans plusieurs modèles de laboratoire de la maladie, proposant une approche neuve prometteuse à soigner les patients humains. Le travail met l'accent sur également l'importance prolongée des souris dans la recherche médicale. L'étude apparaît dans la question actuelle des transmissions de nature et comprend les auteurs de la MDC, le service d'urologie du Charite Berlin, l'institut de Berlin de la santé (BIH), l'élément d'examen critique de l'institut FMP de Leibniz, l'EPO de compagnie, et d'autres associés.

Deux faiblesses biochimiques

Le recensement des cellules souche de cancer de ccRCC était essentiel au projet. M. Annika Fendler, un postdoc dans le groupe de Birchmeier et un membre du service d'urologie de Charite, était le premier auteur sur le papier. Il a recensé trois protéines sur les surfaces des cellules qui leur ont permises d'être étiquetées et puis isolées. Ceci a permis à M. Hanspeter Rahn d'isoler les cellules utilisant trier fluorescence-activé de cellules (FACS). Les scientifiques ont constaté que les cellules souche de cancer ont représenté seulement environ deux pour cent du total trouvé dans les tumeurs humaines.

« Notre analyse de ces cellules montre qu'ils dépendent des signes passés le long de deux réseaux biochimiques WNT appelé et d'ENCOCHE, » Fendler dit. Puisque ces réseaux ont été connus pour jouer des rôles dans d'autres types de cancer, le laboratoire a appris à les perturber. Ils avaient déjà développé un inhibiteur efficace des signes de WNT avec le FMP, leur institut d'associé sur le campus.

Précédemment on n'avait pas soupçonné un rôle pour WNT et ENCOCHE dans des tumeurs de rein ; des mutations dans ces réseaux sont rarement trouvées dans la maladie. Les deux signes sont cependant liés à un gène suppresseur de tumeur VHL appelé, qui est fortement associé au ccRCC. Les découvertes neuves ont proposé que cela le blocage de WNT, d'ENCOCHE ou de les deux signes pourrait viser les cellules souche de cancer et nuire les composantes les plus agressives des tumeurs.

Dans la clinique, les inhibiteurs contre des voies biochimiques variées remontent de plus en plus la chimiothérapie dans les demandes de règlement pour des malades du cancer. « Mais vous devez savoir quelles voies à l'objectif, » Fendler dit, « et pas asse'a été connu au sujet de la biologie du ccRCC. »

La promesse des systèmes modèles multiples

Le premier test des inhibiteurs neufs était prometteur. « Remarquablement, trois quarts de cultures cellulaires dérivées des patients ont répondu au moins à un type d'inhibiteur, et 50 pour cent du reste ont été empêchés en présence des deux inhibiteurs, » Birchmeier dit.

Mais ici le laboratoire a confronté un des défis principaux de la cancérologie. « Ce qui nous apprenons dans le laboratoire il est habituellement très difficile traduire en contexte réel d'un patient, » Birchmeier dit. « Les cultures régulières et les modèles animaux de lignée cellulaire obtenus à partir d'autres laboratoires ne réfléchissent pas la complexité d'une maladie dans le fuselage d'une personne. » Une solution est de développer plus de types de modèles qui sont plus près de la maladie humaine.

Birchmeier et ses collègues étaient déjà compétents dans extraire des cellules souche de cancer des patients, grandissant les dans les cultures et les contester avec une palette énorme des médicaments. En collaborations avec l'EPO de compagnie sur le campus de Berlin-Buch, ils ont également les cellules souche du cancer de patients transplantés dans les souris, qui développent des tumeurs pratiquement identiques à ceux de leurs homologues humaines. Ces animaux sont essentiels dans la recherche des traitements : ce qui corrige une tumeur humaine chez les souris pourrait également fonctionner dans un patient. Dans le projet en cours, l'EPO a injecté des inhibiteurs de WNT et d'ENCOCHE, unique et et des combinaisons, dans des souris de tumeur-coussinet et a observé ce qui s'est produit. Bloquant les deux signes s'est avéré être la stratégie la plus efficace. Mais fonctionnerait-cela aussi bien chez l'homme ?

Un type neuf de modèle

Très récent les scientifiques ont appris à employer les cellules patientes pour produire des organoids : versions miniatures des organes, contenant beaucoup de types de cellules. Elles se composent de tissu humain, mais peuvent être employées sans problèmes éthiques des médicaments de contrôle sur les patients humains. Organoids avait été déjà produit pour les reins sains, les organes variés, et les tumeurs telles que le cancer du côlon.

D'autres groupes avaient essayé avec le ccRCC, mais avaient été moins couronnés de succès. Le tissu ne s'est pas développé très bien ou n'a pas produit des organoids. Chacun des deux facteurs sont importants dans les modèles se développants pour le contrôle et les demandes de règlement de médicament. Un patient présentant la maladie a besoin de modèles rapides et fiables sur lesquels des réponses au traitement peuvent être vérifiées. »

M. Annika Fendler, postdoc dans le groupe de Birchmeier et un membre du service d'urologie de Charite, premier auteur sur le papier

Différents modèles, résultats similaires

« La conclusion la plus essentielle de l'étude, » Birchmeier dit, « est avoir recensé les rôles essentiels des systèmes de WNT et d'ENCOCHE de signalisation dans le ccRCC, et prouver que les empêcher ont un choc sur les tumeurs. » Là restent des différences subtiles entre les systèmes modèles qui doivent toujours être explorés ; au moment où, des études des souris sont encore nécessitées.

Dans le même temps, le travail fournit les systèmes expérimentaux neufs importants pour des scientifiques travaillant à la maladie. Annika Fendler a passé à l'institut de torticolis de Francis à Londres, où il continue à travailler sur des modèles de cancer de rein. Éventuel, les scientifiques espèrent, la stratégie développée dans les modèles effectueront le saut à la clinique, dans les traitements faits sur commande qui visent les cellules les plus dangereuses dans les tumeurs.

Source:
Journal reference:

Fendler, A, et al. (2020) Inhibiting WNT and NOTCH in renal cancer stem cells and the implications for human patients. Nature Communications. doi.org/10.1038/s41467-020-14700-7.