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Os cientistas encontram uma maneira de obstruir o crescimento do cancro do rim

Os cientistas no CDM descobriram as células estaminais responsáveis para o formulário o mais comum do cancro do rim. A equipe de Walter Birchmeier encontrou uma maneira de obstruir o crescimento destes tumores em três modelos da doença.

Não todas as células cancerosas são iguais. Os tumores contêm as células estaminais poderosos do cancro que produzem metástases e podem regenerar a doença se escapam um tratamento. Isto faz-lhes alvos vitais para terapias - se os cientistas podem as isolar e sondar suas fraquezas. Mas as pilhas são frequentemente tão raras que para muitos tipos de cancro, têm ser encontradas ainda.

O laboratório do professor Walter Birchmeier no centro máximo de Delbrueck para a medicina molecular na associação de Helmholtz (CDM), em uma colaboração com o departamento de urologia do Charite, tem descoberto agora as células estaminais do cancro responsáveis para o formulário o mais comum do cancro do rim: carcinoma renal da pilha da pilha clara, ou ccRCC. Em uma colaboração Berlim-larga, os cientistas encontraram uma fraqueza. As pilhas dependem de dois sinais bioquímicos críticos. Obstrui-los ambos impede o crescimento dos tumores em diversos modelos do laboratório da doença, sugerindo uma aproximação nova prometedora a tratar pacientes humanos. O trabalho igualmente sublinha a importância continuada dos ratos na investigação médica. O estudo aparece na introdução actual de comunicações da natureza e inclui autores do CDM, o departamento de urologia do Charite Berlim, o instituto de Berlim da saúde (BIH), a unidade da selecção do instituto FMP de Leibniz, o EPO da empresa, e outros sócios.

Duas fraquezas bioquímicas

Identificar células estaminais do cancro do ccRCC era crucial ao projecto. O Dr. Annika Fendler, um postdoc no grupo de Birchmeier e um membro do departamento de urologia de Charite, era primeiro autor no papel. Identificou três proteínas nas superfícies das pilhas que as permitiram de ser etiquetadas e isolado então. Este Dr. permitido Hanspeter Rahn para isolar a utilização das pilhas fluorescência-activou a classificação da pilha (FACS). Os cientistas encontraram que as células estaminais do cancro esclareceram somente aproximadamente dois por cento do total encontrado nos tumores humanos.

“Nossa análise destas pilhas mostra que dependem dos sinais passados ao longo de duas redes bioquímicas chamadas WNT e ENTALHE,” Fendler diz. Porque estas redes foram sabidas para jogar papéis em outros tipos de cancro, o laboratório aprendeu interrompê-los. Tinham desenvolvido já um inibidor poderoso dos sinais com o FMP, seu instituto de WNT do sócio no terreno.

Previamente um papel para WNT e ENTALHE não tinha sido suspeitado em tumores do rim; as mutações nestas redes são encontradas raramente na doença. Ambos os sinais, contudo, são ligados a um gene de supressor VHL chamado do tumor, que seja associado fortemente com o ccRCC. Os resultados novos sugeriram que isso obstruir WNT, ENTALHE ou ambos os sinais pudesse visar as células estaminais do cancro e interferir com os componentes os mais agressivos dos tumores.

Na clínica, os inibidores contra vários caminhos bioquímicos estão substituindo cada vez mais a quimioterapia nos tratamentos para pacientes que sofre de cancro. “Mas você tem que saber que caminhos ao alvo,” Fendler diz, “e não bastante foi sabido sobre a biologia do ccRCC.”

A promessa de sistemas modelo múltiplos

Os testes iniciais dos inibidores novos eram prometedores. “Notàvel, três quartos das culturas celulares derivadas dos pacientes responderam pelo menos a um tipo de inibidor, e 50 por cento do resto foram inibidos na presença dos dois inibidores,” Birchmeier diz.

Mas aqui o laboratório confrontou um dos desafios principais da investigação do cancro. “O que nós aprendemos no laboratório é geralmente muito difícil de traduzir no contexto real de um paciente,” Birchmeier diz. “As culturas regulares da linha celular e os modelos animais obtidos de outros laboratórios não reflectem a complexidade de uma doença no corpo de uma pessoa.” Uma solução é desenvolver mais tipos de modelos que são mais perto da doença humana.

Birchmeier e seus colegas eram já proficientes em extrair células estaminais do cancro dos pacientes, em crescê-los nas culturas e em desafiá-las com uma paleta enorme das drogas. Nas colaborações com o EPO da empresa no terreno de Berlim-Buch, igualmente transplantou células estaminais do cancro dos pacientes nos ratos, que desenvolvem os tumores virtualmente idênticos àqueles de suas contrapartes humanas. Estes animais são essenciais na busca para terapias: o que se cura um tumor humano nos ratos pôde igualmente trabalhar em um paciente. No projecto actual, o EPO injectou inibidores de WNT e de ENTALHE, única e e combinações, em ratos do tumor-rolamento e observou o que aconteceu. Obstruindo ambos os sinais despejou ser a estratégia a mais eficaz. Mas trabalharia igualmente bem nos seres humanos?

Um novo tipo de modelo

Os cientistas têm aprendido muito recentemente usar pilhas pacientes para gerar organoids: versões diminutas dos órgãos, contendo muitos tipos de pilhas. São compor do tecido humano, mas podem ser usados sem os problemas éticos de drogas do teste em pacientes humanos. Organoids tinha sido criado já para rins saudáveis, vários órgãos, e tumores tais como o cancro do cólon.

Outros grupos tinham tentado com ccRCC, mas tinham sido menos bem sucedidos. O tecido não cresceu muito bom nem não produziu organoids. Both of these factores são importantes em modelos tornando-se para o teste e os tratamentos da droga. Um paciente com a doença precisa os modelos rápidos e seguros em que as respostas do tratamento podem ser testadas.”

Dr. Annika Fendler, postdoc no grupo de Birchmeier e um membro do departamento de urologia de Charite, primeiro autor no papel

Modelos diferentes, resultados semelhantes

“Encontrar o mais crucial do estudo,” Birchmeier diz, “são ter identificado os papéis essenciais sistemas de sinalização de WNT e de ENTALHE no ccRCC, e mostrar que os inibir tem um impacto nos tumores.” Permanece umas diferenças subtis entre os sistemas modelo que ainda precisam de ser explorados; no momento em que, os estudos dos ratos são ainda necessários.

Entretanto, o trabalho fornece sistemas experimentais novos importantes para os cientistas que trabalham na doença. Annika Fendler transportou-se sobre ao instituto do Crick de Francis em Londres, onde continua a trabalhar em modelos do cancro do rim. Finalmente, os cientistas esperam, a estratégia desenvolvida nos modelos farão o salto à clínica, nas terapias projetadas que visam as pilhas as mais perigosas nos tumores.

Source:
Journal reference:

Fendler, A, et al. (2020) Inhibiting WNT and NOTCH in renal cancer stem cells and the implications for human patients. Nature Communications. doi.org/10.1038/s41467-020-14700-7.