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Los científicos encuentran una manera de cegar el incremento del cáncer del riñón

Los científicos en el MDC han descubierto a las células madres responsables de la forma más común del cáncer del riñón. Las personas de Gualterio Birchmeier han encontrado una manera de cegar el incremento de estos tumores en tres modelos de la enfermedad.

No todas las células cancerosas son iguales. Los tumores contienen a las células madres potentes del cáncer que producen metástasis y pueden regenerar la enfermedad si escape un tratamiento. Esto les hace los objetivos vitales para las terapias - si los científicos pueden aislarlas y sondar sus debilidades. Pero las células son a menudo tan raras que para muchos tipos de cáncer, tienen todavía ser encontradas.

El laboratorio de profesor Gualterio Birchmeier en el centro máximo de Delbrueck para el remedio molecular en la asociación de Helmholtz (MDC), en una colaboración con el departamento de urología del Charite, ahora ha descubierto a las células madres del cáncer responsables de la forma más común del cáncer del riñón: carcinoma renal de la célula de la célula sin obstrucción, o ccRCC. En una colaboración Berlín-ancha, los científicos encontraron una debilidad. Las células dependen de dos señales bioquímicas críticas. Cegarlas ambas obstaculizan el incremento de tumores en varios modelos del laboratorio de la enfermedad, sugiriendo una nueva aproximación prometedora a tratar a pacientes humanos. El trabajo también acentúa la importancia continuada de ratones en la investigación médica. El estudio aparece en la aplicación actual las comunicaciones de la naturaleza e incluye autores del MDC, el departamento de urología del Charite Berlín, el instituto de Berlín de la salud (BIH), la unidad de la investigación del instituto FMP de Leibniz, el EPO de la compañía, y a otros socios.

Dos debilidades bioquímicas

Determinar a las células madres del cáncer del ccRCC era crucial al proyecto. El Dr. Annika Fendler, un postdoc en el grupo de Birchmeier y pieza del departamento de urología de Charite, era primer autor en el papel. Ella determinó tres proteínas en las superficies de las células que les permitieron ser marcadas con etiqueta y después ser aisladas. Esto permiso que el Dr. Hanspeter Rahn aísla las células usando la clasificación fluorescencia-activada de la célula (FACS). Los científicos encontraron que las células madres del cáncer explicaron el solamente cerca de dos por ciento del total encontrado en los tumores humanos.

“Nuestro análisis de estas células muestra que dependen de las señales pasajeras a lo largo de dos redes bioquímicas llamadas WNT y MUESCA,” a Fendler dice. Porque estas redes eran sabidas para desempeñar papeles en otros tipos de cáncer, el laboratorio ha aprendido romperlos. Habían desarrollado ya un inhibidor potente de las señales con el FMP, su instituto de WNT del socio en campus.

Previamente un papel de WNT y de la MUESCA no había sido sospechado en tumores del riñón; las mutaciones en estas redes se encuentran raramente en la enfermedad. Ambas señales, sin embargo, se conectan a un gen de supresor del tumor VHL llamado, que se asocia fuertemente al ccRCC. Las nuevas conclusión sugirieron que eso cegar WNT, la MUESCA o ambas señales pudiera apuntar a las células madres del cáncer e interferir con los componentes más agresivos de los tumores.

En la clínica, los inhibidores contra diversos caminos bioquímicos están reemplazando cada vez más la quimioterapia en los tratamientos para los enfermos de cáncer. “Solamente usted tiene que saber qué caminos al objetivo,” Fendler dice, “y no suficiente era sabido sobre la biología del ccRCC.”

La promesa de sistemas modelo múltiples

Las pruebas iniciales de los nuevos inhibidores eran prometedoras. “Notable, tres cuartos de cultivos celulares derivados de los pacientes respondió por lo menos a un tipo de inhibidor, y el 50 por ciento del descanso fue inhibido en presencia de los dos inhibidores,” Birchmeier dice.

Pero aquí el laboratorio enfrentó uno de los retos principales de la investigación de cáncer. “Qué aprendemos en el laboratorio es generalmente muy difícil de traducir al contexto real de un paciente,” Birchmeier dice. Las “culturas regulares de la variedad de células y los modelos animales obtenidos de otros laboratorios no reflejan la complejidad de una enfermedad en la carrocería de una persona.” Una solución es desarrollar más tipos de modelos que estén más cercano a la enfermedad humana.

Birchmeier y sus colegas eran ya peritos en la extracción de las células madres del cáncer de pacientes, el crecimiento de ellos en culturas y desafiarlas con una paleta enorme de drogas. En colaboraciones con el EPO de la compañía en el campus de Berlín-Buch, ella también ha trasplantado a las células madres del cáncer de los pacientes en los ratones, que desarrollan los tumores virtualmente idénticos a los de sus contrapartes humanas. Estos animales son esenciales en la búsqueda para las terapias: qué cura un tumor humano en ratones pudo también trabajar en un paciente. En el proyecto actual, el EPO inyectó los inhibidores de WNT y de la MUESCA, único y y las combinaciones, en ratones del tumor-cojinete y observó qué suceso. Cegando ambas señales resultó ser la estrategia más efectiva. ¿Pero trabajaría igualmente bien en seres humanos?

Un nuevo tipo de modelo

Los científicos han aprendido muy recientemente utilizar las células pacientes para generar organoids: versiones miniatura de órganos, conteniendo muchos tipos de células. Se componen de tejido humano, pero pueden ser utilizadas sin los problemas éticos de las drogas de la prueba en pacientes humanos. Organoids había sido creado ya para los riñones sanos, los diversos órganos, y los tumores tales como cáncer de colon.

Otros grupos habían intentado con el ccRCC, pero habían sido menos acertados. El tejido no creció muy bien ni produjo organoids. Ambos factores son importantes en los modelos que se convierten para la prueba y los tratamientos de la droga. Un paciente con la enfermedad necesita los modelos rápidos y seguros en los cuales las reacciones del tratamiento se pueden probar.”

El Dr. Annika Fendler, postdoc en el grupo de Birchmeier y pieza del departamento de urología de Charite, primer autor en el papel

Diversos modelos, resultados similares

“El encontrar más crucial del estudio,” Birchmeier dice, “es haber determinado el papeles esencial los sistemas de transmisión de señales de WNT y de la MUESCA en ccRCC, y mostrar que la inhibición de él tiene un impacto en los tumores.” Sigue siendo diferencia sutil entre los sistemas modelo que todavía necesitan ser explorados; en el momento que, los estudios de ratones todavía se necesitan.

Mientras tanto, el trabajo ofrece los nuevos sistemas experimentales importantes para los científicos que trabajan en la enfermedad. Annika Fendler se ha trasladado conectado al instituto de la tortícolis de Francisco en Londres, en donde ella continúa trabajar en modelos del cáncer del riñón. Final, los científicos esperan, la estrategia desarrollada en los modelos harán el salto a la clínica, en las terapias creadas para requisitos particulares que apuntan las células más peligrosas de los tumores.

Source:
Journal reference:

Fendler, A, et al. (2020) Inhibiting WNT and NOTCH in renal cancer stem cells and the implications for human patients. Nature Communications. doi.org/10.1038/s41467-020-14700-7.