Les répétitions syndrome-entraînantes fragiles de X aident le fonctionnement humain de neurones, découvertes d'étude

Plus de la moitié de nos génomes sont faits en répéter des éléments dans l'ADN. Dans de rares cas, ces répétitions peuvent devenir instables et se développer dans la taille. Celles-ci répètent les maladies neurodegenerative de cause de « extensions » telles que les troubles d'ALS et de démence ainsi que de apprendre et l'autisme dans le syndrome du X fragile.

La recherche s'est concentrée jusqu'à présent sur la façon dont ces répétitions augmentées entraînent la maladie, mais peu d'attention a été donnée aux répétitions elles-mêmes et si elles pourraient avoir des fonctionnements normaux en gènes.

En se concentrant sur la biologie des cellules nerveuses en bonne santé, une équipe de médicament du Michigan a constaté que les répétitions dans le gène qui entraîne le syndrome du X fragile règlent normalement comment et quand des protéines sont effectuées dans des neurones. Ce procédé peut être important pour apprendre et mémoire en ces cellules nerveuses et potentiellement dans les gens.

La fonction de répétition de caractère aiment un contact, ralentissant la production de protéine et puis tournant rapidement des choses arrières en circuit. »

Peter Todd, M.D., Ph.D., investigateur principal, professeur agrégé de la neurologie au médicament du Michigan

Cette étude a employé la première fois des rongeurs et a ensuite produit les neurones humains des cellules souche patientes. Les scientifiques ont constaté que la répétition et sa traduction au début du gène fragile de X ralentissent la production de la protéine fragile de X, qui est importante en apprenant et la mémoire. Cependant, quand des neurones sont stimulés, cette traduction de répétition part et les taux de protéine fragiles de X augmentent aux synapses (les liens entre les cellules nerveuses), proposant que la répétition et sa traduction règlent cette production locale de protéine.

Armé avec cette découverte au sujet de la façon dont les fonctions de répétition de caractère normalement, l'équipe ont travaillé avec des pharmaceutiques d'Ionis pour développer un oligonucléotide antisens (ASO), une boucle courte d'ADN modifié qui peut particulièrement viser les transcriptions d'un gène défectueux pour rectifier une anomalie. ASOs d'Ionis sont conçus pour gripper avec précision avec de l'ARN, arrêtant le procédé de produire une protéine de pathogène qui pourrait bloquer la traduction des répétitions fragiles augmentées de X qui sont toxiques aux neurones et entraînent la maladie humaine.

Cet ASO a produit deux résultats remarquables. D'abord, il a diminué la toxicité que ces répétitions ont entraînée dans des neurones de rongeur et d'être humain. En second lieu, ce blocus de traduction de répétition a déclenché une grande augmentation de la protéine fragile de X, dont la perte entraîne le syndrome du X fragile. « Les résultats proposent que nous ayons simultanément rectifié deux des grands problèmes qui se produisent dans des troubles X-associés fragiles, » Todd dise.

Cette recherche offre une voie nouvelle vers l'avant aux demandes de règlement dans cette classe des maladies neurologiques.

« Pour développer une stratégie neuve de demande de règlement, nous avons réellement dû comprendre la biologie indigène de la façon dont ces répétitions fonctionnent et de pourquoi elles sont là en premier lieu, » dit Todd. « L'étude a été faite dans les assiettes, et tellement il y a toujours un long chemin avant qu'il puisse être essayé dans les patients, mais l'avancement de notre compréhension de biologie de cellule nerveuse normale est une étape essentielle pour trouver des remèdes. »

Ces résultats étaient publiés en neurologie de nature le 17 février 2020.