A terapia da combinação para gliomas de baixo grau pediatras mostra a promessa nos ratos

Nas experiências com pilhas humanas e ratos, os pesquisadores no relatório do centro do cancro de Johns Hopkins Kimmel evidenciam aquele que combina o cancro que experimental a medicamentação TAK228 (igualmente chamado sapanisertib) com uma droga anticancerosa existente chamada trametinib pode ser mais eficaz do que uma ou outra droga sozinha em diminuir o crescimento de gliomas de baixo grau pediatras. Estes cancros são o cancro cerebral o mais comum da infância, esclarecendo até um terço de todas as caixas. As gliomas pediatras de baixo grau elevaram nos neurónios (glia) esse apoio e nutrem os neurônios, e as quimioterapias padrão actuais com drogas de há décadas, quando geralmente eficazes na vida de alongamento, levam efeitos secundários ou não são toleradas frequentemente. Aproximadamente 50% das crianças tratou com a terapia tradicional mandam seus tumores regrow, underscoring a necessidade para melhores, tratamentos visados.

A terapia da combinação para gliomas de baixo grau pediatras mostra a promessa nos ratos
Crédito: iStock

A terapia da combinação, quando testado nas linha celular do tumor derivadas das gliomas das crianças, paradas as pilhas do tumor do crescimento. Nos ratos, estas drogas reduziram o volume do tumor e os ratos permitidos a viver mais por muito tempo, os pesquisadores dizem. Os ratos tratados com a combinação de drogas tinham diminuído igualmente extremamente o fluxo sanguíneo a seus tumores, sugerindo que o tratamento pudesse morrer de fome tumores do sangue que precisam de crescer. A pesquisa, descrita em linha na Neuro-Oncologia do jornal em dezembro de 2019, sugere que um ensaio clínico que combina estes agentes nas crianças seja benéfico, os investigador adiciona.

“Nós pensamos que um mais um pôde bem igualar três no caso destas drogas, e aquele é o que nós encontramos,” diz o autor superior do estudo e o oncologista pediatra Eric Raabe, M.D., Ph.D., do centro do cancro de Johns Hopkins Kimmel, e do professor adjunto da oncologia na Faculdade de Medicina da Universidade Johns Hopkins.         

A pesquisa precedente mostrou que as gliomas de baixo grau pediatras contêm as mutações genéticas que aumentam a actividade de dois caminhos da sinalização da pilha: o alvo mamífero de complexos 1 e 2 (mTORC1/2) e Ras/quinase do rapamycin de proteína mitogen-ativada (MAPK), diz Raabe. Ambos permitem as proteínas que promovem o crescimento da pilha. TAK228/sapanisertib, que está nos ensaios clínicos para pacientes adultos com cancro, inibe o caminho do mTOR; o trametinib, que é aprovado para o tratamento da melanoma, inibe o caminho de MAPK. Quando Raabe e a equipe trataram tumores ou pilhas com a apenas uma das drogas que visam um dos caminhos, as células cancerosas podiam usar o outro caminho para sobreviver, Raabe diz.

No estudo novo, Raabe e os colegas testaram TAK228 e as linha celular de baixo grau pediatras derivadas da glioma do trametinib dentro - paciente - crescidos no laboratório. Usar as duas drogas conduziu junto a uma redução a 50% no crescimento da pilha do tumor. A terapia da combinação igualmente suprimiu a actividade por mais de 50% nos caminhos do mTOR e da sinalização de MAPK, e reduziu a proliferação de pilha por mais de 90%. A combinação matou algumas pilhas de baixo grau pediatras da glioma - aumentando as pilhas matadas pelas pilhas excedentes quase triplos tratadas com cada agente sozinho.

Os investigador deram então os ratos implantados com os tumores de baixo grau humanos TAK228 da glioma, trametinib, a combinação das duas drogas, ou de um placebo da combinação. A sobrevivência era três vezes mais por muito tempo nos animais que recebem a terapia contra únicos tratamentos, uma diferença da combinação de 36 dias comparados com os 12 dias. Os tumores terapia-tratados combinação eram 50% menores em média sobre tempo de um tratamento de duas semanas' comparado com a terapia da único-droga. A terapia da combinação nos modelos animais conduziu ao mTOR suprimido e aos caminhos de MAPK por mais de 80%. O número de pilhas crescentes nestes tumores diminuiu por mais de 60%. O fluxo sanguíneo aos tumores foi diminuído por 50%-95%.

Raabe adverte que uma pesquisa mais pré-clínica deve ser feita para determinar o melhor e regime de dose potencial o mais seguro, na parte porque o trametinib fica no corpo por quatro a cinco dias, e o caminho que de MAPK visa é necessário por pilhas saudáveis para o crescimento normal nas crianças. Além, os ratos que recebem a terapia da combinação não cresceram assim como aqueles que recebem a terapia da único-droga, assim que a programação de dose precisa de ser personalizada para crianças, diz. Actualmente, TAK228 está nos ensaios clínicos nos adultos, e os ensaios clínicos adiantados da fase de TAK228 estão sendo considerados para tumores cerebrais pediatras, Raabe diz.