A heterogeneidade Intratumoral ligou à resistência da quimioterapia no câncer pulmonar da pequeno-pilha

O câncer pulmonar pequeno da pilha (SCLC) esclarece 14% de todos os câncers pulmonares e é frequentemente ràpida resistente à quimioterapia, tendo por resultado resultados clínicos deficientes. O tratamento mudou pouco por décadas, mas um estudo no centro do cancro da DM Anderson da Universidade do Texas encontrou que a quimioterapia conduz à heterogeneidade aumentada dentro do tumor, conduzindo à evolução de mecanismos múltiplos da resistência.

A equipa de investigação, conduzida por Lauren Averett Byers, M.D., professor adjunto de torácico/cabeça & oncologia médica do pescoço, publicaram seus resultados hoje no cancro da natureza. Os resultados adiantados foram apresentados na associação americana para a reunião anual 2018 da investigação do cancro em Chicago.

Houve poucos avanços terapêuticos nos 30 anos passados, e a quimioterapia platina-baseada permanece a espinha dorsal do padrão de cuidado. Em conseqüência, a sobrevivência de cinco anos é menos de 7% através de todas as fases. A maioria de pacientes respondem bem à quimioterapia da platina inicialmente, mas têm uma recaída dentro de alguns meses. Não há nenhuma segundo-linha altamente eficaz terapias quando o tumor retorna.”

Lauren Averett Byers, M.D., professor adjunto de torácico/cabeça & oncologia médica do pescoço

A equipe encontrou que após o tratamento, os tumores de SCLC evoluem ràpida. Antes do tratamento, SCLC é pela maior parte homogéneo, com o mesmo tipo de pilhas encontradas durante todo o tumor. Dentro das semanas aos meses do tratamento, muitos tipos novos e diferentes de pilhas aparecem; esta diversidade dentro do tumor é chamada heterogeneidade intratumoral.

“Porque você termina acima com um cancro que tenha mecanismos múltiplos da resistência girados sobre ao mesmo tempo em pilhas diferentes, o cancro torna-se muito mais duro de tratar,” Byers disse. “Algumas pilhas puderam ser resistentes com um mecanismo ou caminho, e outras pilhas puderam ser resistentes com diferente. O tratamento que visa um tipo de resistência matará somente um subconjunto das células cancerosas.”

Um método novo

Um desafio em estudar porque e como o chemoresistance de SCLC ocorre é devido ao facto de que a biópsia ou a cirurgia não estão exigidas para confirmar o retorno do cancro para a maioria de pacientes. Isto deixa investigador com poucas amostras de SCLC com que para conduzir análises genomic e do biomarker de tumores resistentes aos medicamentos.

Para superar a falta de amostras periódicas de SCLC, os modelos novos desenvolvidos equipe da doença isolando pilhas de circulação do tumor (CTCs) de um sangue simples desenham. As pilhas, colocadas sob a pele do rato, desenvolvem o representante dos tumores do paciente de quem foram derivadas. Estes modelos de SCLC, chamados tumor de circulação pilha-derivaram xenografts (CDX), são originais a cada paciente e fornecem uma oportunidade de avaliar a resposta do tratamento à terapia, assim como as mudanças que podem ocorrer após a terapia.

Os investigador executaram o RNA da único-pilha que arranja em seqüência em 14 modelos de CDX para identificar diferenças da expressão genética entre pilhas individuais dos tumores quimioterapia-sensíveis de CDX comparados àqueles que permanecem resistentes. Igualmente executaram a único-pilha que arranja em seqüência directamente nas pilhas de circulação do tumor recuperadas de um paciente antes do tratamento, durante o tratamento e após ter uma recaída.

“Ao nosso conhecimento, isto é a primeira vez em tumores contínuos que este tipo de aproximação estêve aplicado directamente às amostras de sangue pacientes com o RNA que arranja em seqüência a análise de pilhas de circulação individuais do tumor,” Byers disse. “Nós olhamos o modelo do tumor crescido do mesmo paciente a nível da único-pilha antes e depois do tratamento, e nós vimos a mesma diversidade da pilha nas pilhas de circulação do tumor do paciente.”

Implicações clínicas e pesquisa futura

O laboratório de Byers está começando a estudar que causas SCLC para evoluir e desenvolver a heterogeneidade intratumoral para ver se a evolução pode ser parada ou impedido. Clìnica, esperam investigar as aproximações adiantadas agressivas do tratamento que trazem drogas novas aos pacientes na fase da manutenção de tratamento, antes que seu cancro volte. Actualmente, a maioria de ensaios clínicos para SCLC registram pacientes depois que seu tumor retorna e se tornou chemoresistant.

“Se você olha muitos tratamentos disponíveis para o câncer pulmonar pequeno tido uma recaída da pilha, é realmente uma minoria dos pacientes onde você vê toda a resposta - este estudo pode explicar porque,” Byers disse. “O passo seguinte é projectar as experimentações que obtêm drogas aos pacientes mais adiantadas, antes do cancro tem uma possibilidade evoluir e tornar-se mais complexo e mais duro de tratar.”