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La recherche propose l'approche neuve pour bloquer la pathologie de tau dans FTLD, Alzheimer

La protéine β-arrestin-2 augmente l'accumulation d'embrouillements neurotoxic de tau, une cause plusieurs formes de démence, en nuisant le démontage du tau d'excès du cerveau, une étude neuve par l'université de l'université du sud de Morsani de santé de la Floride (santé d'USF) du médicament trouvée.

Les chercheurs de santé d'USF ont découvert qu'une forme de la protéine consistée en les molécules β-arrestin-2 multiples, connu en tant que β-arrestin-2 oligomerized, perturbe le procédé protecteur de jeu débarrassant normalement des cellules des protéines mal formées comme le tau de pathogène. Β-arrestin-2 monomérique, la forme de l'unique-molécule de la protéine, ne nuit pas ce procédé toxique cellulaire d'élimination des déchets connu sous le nom d'autophagy.

Leurs découvertes étaient aujourd'hui publié dans les démarches de l'académie nationale des sciences (PNAS).

L'étude s'est concentrée sur la dégénérescence lobaire frontotemporal (FTLD), aussi démence frontotemporal appelée -- en second lieu seulement à la maladie d'Alzheimer comme principale cause de démence. Cette démence agressive et en général plus tôt de début (âges 45-65) est caractérisée par l'atrophie des régions de front ou de côté du cerveau, ou les deux. Comme la maladie d'Alzheimer, FTLD manifeste une accumulation de tau, et n'a aucun traitement spécifique ou remède.

Notre recherche pourrait mener à une stratégie neuve pour bloquer la pathologie de tau dans FTLD, maladie d'Alzheimer et d'autres démences relatives, qui détruit éventuel des capacités cognitives telles que le raisonnement, le comportement, le langage, et la mémoire. »

JungA (Alexa) courtisent, PhD, auteur important du papier, professeur adjoint de la pharmacologie moléculaire et de la physiologie et un chercheur au centre de Byrd Alzheimer de santé d'USF

« Il avait toujours déconcerté pourquoi le cerveau ne peut pas tau de accumulation clair » a dit Stephen B. Liggett, DM, auteur supérieur et professeur de médecine et technologie médicale à l'université de Morsani de santé d'USF du médicament. « Il s'avère que « une interaction fortuite » entre β-arrestin-2 et le mécanisme de jeu de tau se produit, menant à ces démences. β-arrestin-2 lui-même n'est pas nuisible, mais cet effet imprévu semble servir de base à ce mystère. »

« Cette étude recense beta-arrestin-2 en tant que coupable principal dans l'accumulation graduelle de tau en cerveaux des patients de démence, » a dit le co-auteur David Kang, PhD, professeur de médicament moléculaire et directeur de la recherche fondamentale pour le centre de Byrd Alzheimer. « Il illustre également clairement une stratégie novatrice d'épreuve-de-concept pour réduire thérapeutiquement le tau pathologique en visant particulièrement l'oligomérisation de bêta-arrestin. »

Les deux cachets primaires de la maladie d'Alzheimer sont des blocs des éclats collants de protéine d'amyloïde-bêta (Aβ) connus sous le nom de plaques amyloïdes et embrouillements neurone-s'étranglants d'un tau appelé de protéine. Les accumulations anormales des deux protéines sont nécessaires pour piloter la mort des cellules du cerveau, ou les neurones, en Alzheimer, bien que les accumulations de tau semblent maintenant marquer mieux avec le dysfonctionnement cognitif qu'Aβ, et médicaments visant Aβ ont été décevants comme demande de règlement. La totalisation d'Aβ est absente dans le cerveau de FTLD, où la fonctionnalité clé du neurodegeneration semble être accumulation excessive de tau, connu sous le nom de tauopathy. Les embrouillements neurofibrillary donnants droit -- fibres déformées chargées avec le tau -- détruisez la transmission synaptique entre les neurones, détruisant éventuellement les cellules du cerveau.

La « étude de FTLD nous a donné cet hublot pour étudier une fonctionnalité clé des deux types de démences, sans confusion de toute composante d'Aβ, » M. Woo a dit.

Β-arrestin-2 monomérique est en grande partie connu pour que sa capacité règle les récepteurs, les molécules sur la cellule qui sont responsables de la signalisation d'hormone et de neurotransmetteur. β-arrestin-2 peut également former le multiple interconnectant des éléments, oligomères appelés. Le fonctionnement des oligomères β-arrestin-2 n'est pas bon compris.

La forme monomérique servait de base aux études initiales du laboratoire examinant le tau et sa relation avec la neurotransmission et des récepteurs, « mais nous sommes bientôt devenus transpercés sur ces oligomères de β-arrestin-2, » M. Woo a dit.

Parmi les découvertes des chercheurs rapportées dans PNAS :

  • En cellules et chez les souris avec le tau élevé, les niveaux β-arrestin-2 sont augmentés. En outre, quand β-arrestin-2 overexpressed, les niveaux de tau augmentent, proposant un cycle maladaptive de contrôle par retour de l'information qui aggrave le tau de pathogène.
  • Génétiquement la réduction de β-arrestin-2 diminue le dysfonctionnement tauopathy et synaptique, et la perte de cellules nerveuses et de leurs liens dans le cerveau. Pour des chercheurs de cette expérience a croisé un modèle de souris tôt de tauopathy avec les souris génétiquement modifiées chez lesquelles le gène β-arrestin-2 a été inactivé, ou frappé à l'extérieur.
  • Oligomerized β-arrestin-2 -- mais pas la forme monomérique de la protéine - tau d'augmentations. Les chercheurs ont bloqué les molécules β-arrestin-2 de gripper ensemble pour produire les formes oligeromized de la protéine. Ils ont expliqué que le tau pathogène a diminué de manière significative quand seulement β-arrestin-2 oligomère, qui grippe aux récepteurs, était présent.
  • Tau d'augmentations d'Oligomerized β-arrestin-2 en entravant la capacité de la protéine p62 de cargaison d'aider sélecteur à dégrader le tau d'excès dans le cerveau. Essentiellement, ceci réduit le rendement du procédé autophagy requis pour libérer le tau de toxique, ainsi le tau « encrasse » les neurones.
  • Le blocage de l'oligomérisation β-arrestin-2 supprime le tau de pathogène dans un modèle de souris qui développe tauopathy humain avec des signes de démence.

« Nous avons également noté que β-arrestin-2 diminuant par thérapie génique n'a eu aucun effet secondaire apparent, mais une telle réduction était assez pour ouvrir le mécanisme de jeu de tau à la pleine commande de puissance, effaçant les embrouillements de tau comme un effaceur, » M. Liggett a dit. « C'est quelque chose que l'inducteur avait recherchée -- une intervention qui ne fait aucun tort et renverse la maladie. »

« A basé sur nos découvertes, on s'attendrait à ce que les effets d'empêcher l'oligomérisation β-arrestin-2 empêchent non seulement le développement des embrouillements neufs de tau, mais libérer également les accumulations existantes de tau dues au mécanisme d'améliorer le jeu de tau, » les auteurs du papier concluent.

Le travail est compatible avec une stratégie neuve de demande de règlement qui pourrait être préventive pour handicap cognitif ces en danger ou avec doux, et également pour ceux avec des démences manifestes provoquées par tau, en diminuant les embrouillements existants de tau.