La ricerca suggerisce il nuovo approccio per bloccare la patologia di tau in FTLD, Alzheimer

La proteina β-arrestin-2 aumenta la capitalizzazione dei grovigli neurotossici di tau, una causa parecchi moduli di demenza, interferendo con la rimozione della tau di eccesso dal cervello, un nuovo studio dall'università di istituto universitario del sud di Morsani di salubrità di Florida (salubrità di USF) di medicina trovato.

I ricercatori di salubrità di USF hanno scoperto che un modulo della proteina formata dalle molecole multiple β-arrestin-2, conosciuto come β-arrestin-2 oligomerized, interrompe il trattamento protettivo di spazio che sbarazza normalmente le celle delle proteine deformi come la tau malattia-causante. Β-arrestin-2 monomerico, il modulo della unico molecola della proteina, non altera questo trattamento cellulare di eliminazione di rifiuto tossico conosciuto come autophagy.

I loro risultati sono stati pubblicati oggi negli atti dell'Accademia nazionale delle scienze (PNAS).

Lo studio messo a fuoco su degenerazione lobare frontotemporal (FTLD), anche chiamata demenza frontotemporal -- in secondo luogo soltanto al morbo di Alzheimer come la causa principale di demenza. Questa demenza aggressiva e in genere più iniziale di inizio (età 45-65) è caratterizzata da atrofia delle regioni del lato o della parte anteriore del cervello, o da entrambe. Come il morbo di Alzheimer, FTLD video una capitalizzazione della tau e non ha il trattamento o maturazione specifico.

La nostra ricerca potrebbe piombo ad una nuova strategia per bloccare la patologia di tau in FTLD, nel morbo di Alzheimer ed in altre demenze relative, che infine distrugge le abilità conoscitive quali ragionamento, comportamento, il linguaggio e la memoria.„

JungA (Alexa) corteggia, PhD, l'autore principale del documento, assistente universitario di farmacologia e della fisiologia molecolari e un ricercatore al centro di Byrd il Alzheimer di salubrità di USF

“Sta imbarazzando sempre perché il cervello non può chiara tau d'accumulazione„ ha detto Stephen B. Liggett, MD, autore senior e professore di medicina e di assistenza tecnica medica all'istituto universitario di Morsani di salubrità di USF di medicina. “Sembra che “un'interazione fortuita„ fra β-arrestin-2 ed il meccanismo di spazio di tau accada, piombo a queste demenze. β-arrestin-2 stesso non è nocivo, ma questa interazione imprevista sembra essere la base per questo mistero.„

“Questo studio identifica beta-arrestin-2 come colpevole chiave nella capitalizzazione progressiva della tau in cervelli dei pazienti di demenza,„ ha detto il co-author David Kang, il PhD, professore di medicina molecolare e Direttore di ricerca di base per il centro di Byrd il Alzheimer. “Egualmente illustra chiaramente una strategia innovatrice del proof of concept per diminuire dal punto di vista terapeutico la tau patologica specificamente mirando alla beta-arrestin oligomerizzazione.„

I due marchi di garanzia primari del morbo di Alzheimer sono mucchi di amiloide-beta frammenti appiccicosi della proteina (di Aβ) conosciuti come le placche dell'amiloide ed i grovigli disoffocamento di una proteina chiamata tau. Le capitalizzazioni anormali di entrambe le proteine sono necessarie determinare la morte delle cellule cerebrali, o i neuroni, in Alzheimer, sebbene le capitalizzazioni di tau ora sembrassero correlare meglio con disfunzione conoscitiva che Aβ e droghe che mirano a Aβ sono stati deludenti come trattamento. L'aggregazione di Aβ è assente nel cervello di FTLD, in cui la caratteristica fondamentale del neurodegeneration sembra essere eccessiva capitalizzazione di tau, conosciuto come tauopathy. I grovigli neurofibrillary risultanti -- fibre torte caricate con la tau -- distrugga la comunicazione sinaptica fra i neuroni, finalmente mortali le cellule cerebrali.

“Studiare FTLD ci ha dato quella finestra per studiare una caratteristica fondamentale di entrambi i tipi di demenze, senza la confusione di qualsiasi componente di Aβ,„ il Dott. Woo ha detto.

Β-arrestin-2 monomerico principalmente è conosciuto affinchè la sua capacità regolamenti i ricevitori, molecole sulla cella che sono responsabili della segnalazione del neurotrasmettitore e dell'ormone. β-arrestin-2 può anche formare il multiplo che collega le unità, chiamate oligomeri. La funzione degli oligomeri β-arrestin-2 non è buono capita.

Il modulo monomerico era la base per le ricerche iniziali di laboratorio che esaminano la tau e la sua relazione con la neurotrasmissione e ricevitori, “ma presto siamo stato trafitti su questi oligomeri di β-arrestin-2,„ il Dott. Woo ha detto.

Fra i risultati dei ricercatori riferiti in PNAS:

  • Sia in celle che in mouse con la tau elevata, i livelli β-arrestin-2 sono aumentati. Ancora, quando β-arrestin-2 overexpressed, i livelli di tau aumentano, suggerendo un ciclo maladaptive di feedback che esacerba malattia-causare la tau.
  • Geneticamente diminuire β-arrestin-2 diminuisce la disfunzione tauopathy e sinaptica e la perdita di cellule nervose e di loro connessioni nel cervello. Per i ricercatori di questo esperimento ha attraversato presto un modello del mouse di tauopathy con i mouse geneticamente modificati in cui il gene β-arrestin-2 è stato inattivato, o tramortito.
  • Oligomerized β-arrestin-2 -- ma non il modulo monomerico della proteina - tau di aumenti. I ricercatori hanno bloccato le molecole β-arrestin-2 dal legare insieme per creare i moduli oligeromized della proteina. Hanno dimostrato che la tau patogena è diminuito significativamente quando soltanto β-arrestin-2 oligomerico, che lega ai ricevitori, era presente.
  • Tau di aumenti di Oligomerized β-arrestin-2 impedendo la capacità della proteina p62 del carico di contribuire selettivamente a degradare tau di eccesso nel cervello. In pratica, questo diminuisce il risparmio di temi del trattamento autophagy stato necessario per annullare la tau tossica, in modo dalla tau “ostruisce„ i neuroni.
  • La didascalia dell'oligomerizzazione β-arrestin-2 sopprime malattia-causare la tau in un modello del mouse che sviluppa tauopathy umano con i segni di demenza.

“Egualmente abbiamo notato che β-arrestin-2 diminuente tramite terapia genica non ha avuto effetti secondari evidenti, ma una tal riduzione era abbastanza per aprire il meccanismo di spazio di tau al comando pieno, cancellante i grovigli di tau come una gomma,„ il Dott. Liggett ha detto. “Questo è qualcosa che il campo stia cercando -- un intervento che non arreca danni ed inverte la malattia.„

“Ha basato sui nostri risultati, gli effetti di inibizione dell'oligomerizzazione β-arrestin-2 si penserebbero che non solo inibissero lo sviluppo di nuovi grovigli di tau, ma anche annullare le capitalizzazioni esistenti di tau dovuto il meccanismo di miglioramento dello spazio di tau,„ gli autori del documento concludono.

Il lavoro è coerente con una nuova strategia del trattamento che potrebbe essere preventiva per quelle al rischio o con danno conoscitivo delicato ed anche per quelli con le demenze evidenti causate dalla tau, facendo diminuire i grovigli attuali di tau.