Aviso: Esta página é uma tradução automática da página original em inglês. Por favor note uma vez que as traduções são geradas por máquinas, não tradução tudo será perfeita. Este site e suas páginas da Web destinam-se a ler em inglês. Qualquer tradução deste site e suas páginas da Web pode ser imprecisas e imprecisos no todo ou em parte. Esta tradução é fornecida como uma conveniência.

A pesquisa sugere a aproximação nova para obstruir a patologia da tau em FTLD, Alzheimer

A proteína β-arrestin-2 aumenta a acumulação de emaranhados neurotoxic da tau, uma causa diversos formulários da demência, interferindo com a remoção da tau do excesso do cérebro, um estudo novo pela faculdade de Morsani da saúde de University of South Florida (saúde de USF) da medicina encontrada.

Os pesquisadores da saúde de USF descobriram que um formulário da proteína compreendida das moléculas β-arrestin-2 múltiplas, sabido como β-arrestin-2 oligomerized, interrompe o processo protector do afastamento que livra normalmente pilhas de proteínas deformados como a tau decausa. Β-arrestin-2 Monomeric, o formulário da único-molécula da proteína, não danifica este processo celular da eliminação de resíduos tóxicos conhecido como autophagy.

Seus resultados foram publicados hoje nas continuações da Academia Nacional das Ciências (PNAS).

O estudo centrado sobre a degeneração lobar frontotemporal (FTLD), igualmente chamada demência frontotemporal -- em segundo somente à doença de Alzheimer como a causa principal da demência. Esta demência agressiva, tipicamente mais adiantada do início (idades 45-65) é caracterizada pela atrofia das regiões da parte dianteira ou do lado do cérebro, ou por ambos. Como a doença de Alzheimer, FTLD indica uma acumulação de tau, e não tem nenhuma tratamento ou cura específica.

Nossa pesquisa poderia conduzir a uma estratégia nova para obstruir a patologia da tau em FTLD, em doença de Alzheimer e em outras demências relacionadas, que destrói finalmente capacidades cognitivas tais como o raciocínio, o comportamento, a língua, e a memória.”

JungA (Alexa) corteja, PhD, autor principal do papel, professor adjunto da farmacologia e da fisiologia moleculars e um investigador no centro de Byrd Alzheimer da saúde de USF

“Tem confundido sempre porque o cérebro não pode tau de acumulação clara” disse Stephen B. Liggett, DM, autor superior e professor de medicina e da engenharia médica na faculdade de Morsani da saúde de USF da medicina. “Parece que “uma interacção incidental” entre β-arrestin-2 e o mecanismo do afastamento da tau ocorre, conduzindo a estas demências. β-arrestin-2 próprio não é prejudicial, mas esta interacção não-antecipado parece ser a base para este mistério.”

“Este estudo identifica beta-arrestin-2 como um culpado chave na acumulação progressiva de tau nos cérebros de pacientes da demência,” disse o co-autor David Kang, PhD, professor da medicina molecular e director da investigação básica para o centro de Byrd Alzheimer. “Igualmente ilustra claramente uma estratégia inovativa do prova--conceito para reduzir terapêutica a tau patológica especificamente visando o beta-arrestin oligomerization.”

As duas indicações preliminares da doença de Alzheimer são grupos de amyloid-beta fragmentos pegajosos da proteína (de Aβ) conhecidos como chapas do amyloid e emaranhados debloqueio de uma proteína chamada tau. As acumulações anormais de ambas as proteínas são necessários conduzir a morte dos neurónios, ou os neurônios, em Alzheimer, embora as acumulações da tau parecessem agora correlacionar melhor com a deficiência orgânica cognitiva do que Aβ, e em drogas que visam Aβ foram decepcionantes como um tratamento. A agregação de Aβ é ausente no cérebro de FTLD, onde a característica chave do neurodegeneration parece ser acumulação excessiva da tau, conhecido como tauopathy. Os emaranhados neurofibrillary resultantes -- fibras torcidas carregado com tau -- destrua uma comunicação synaptic entre os neurônios, matando eventualmente os neurónios.

“Estudar FTLD deu-nos esse indicador para estudar uma característica chave de ambos os tipos de demências, sem a confusão de algum componente de Aβ,” o Dr. Corte disse.

Β-arrestin-2 Monomeric é sabido na maior parte para que sua capacidade regule os receptors, as moléculas na pilha que são responsáveis para a sinalização da hormona e do neurotransmissor. β-arrestin-2 pode igualmente formar o múltiplo que interconecta as unidades, chamadas oligómero. A função dos oligómero β-arrestin-2 não é boa compreendida.

O formulário monomeric era a base para os estudos iniciais do laboratório que examinam a tau e seu relacionamento com neurotransmissão e os receptors, “mas nós tornamo-nos logo transfixed nestes oligómero de β-arrestin-2,” o Dr. Corte disse.

Entre os resultados dos pesquisadores relatados em PNAS:

  • Nas pilhas e nos ratos com tau elevado, os níveis β-arrestin-2 são aumentados. Além disso, quando β-arrestin-2 overexpressed, os níveis da tau aumentam, sugerindo um ciclo maladaptive do feedback que agrave a doença-causa da tau.
  • Genetically reduzir β-arrestin-2 diminui a deficiência orgânica tauopathy, synaptic, e a perda de pilhas de nervo e de suas conexões no cérebro. Para pesquisadores desta experiência cruzou um modelo do rato cedo de tauopathy com os ratos genetically alterados em que o gene β-arrestin-2 foi neutralizado, ou batido para fora.
  • Oligomerized β-arrestin-2 -- mas não o formulário monomeric da proteína - tau dos aumentos. Os pesquisadores obstruíram as moléculas β-arrestin-2 da ligação junto para criar formulários oligeromized da proteína. Demonstraram que a tau patogénico diminuiu significativamente quando somente β-arrestin-2 oligomeric, que liga aos receptors, estou presente.
  • Tau dos aumentos de Oligomerized β-arrestin-2 impedindo a capacidade da proteína p62 da carga para ajudar selectivamente a degradar a tau do excesso no cérebro. Essencialmente, isto reduz a eficiência do processo autophagy necessário para cancelar a tau tóxica, assim que a tau “obstrui acima” os neurônios.
  • A obstrução do oligomerization β-arrestin-2 suprime a doença-causa da tau em um modelo do rato que desenvolva tauopathy humano com sinais da demência.

“Nós igualmente notamos que β-arrestin-2 de diminuição pela terapia genética não teve nenhum efeito secundário aparente, mas tal redução era bastante para abrir o mecanismo do afastamento da tau ao acelerador a fundo, apagando os emaranhados da tau como um eliminador,” o Dr. Liggett disse. “Este é algo que o campo tem procurado -- uma intervenção que não faça nenhum dano e inverta a doença.”

“Baseou em nossos resultados, os efeitos de inibir o oligomerization β-arrestin-2 seriam esperados inibir não somente a revelação de emaranhados novos da tau, mas para cancelar igualmente as acumulações existentes da tau devido ao mecanismo de aumentar o afastamento da tau,” os autores do papel concluem.

O trabalho é consistente com uma estratégia nova do tratamento que poderia ser preventiva para aquelas em risco ou com prejuízo cognitivo suave, e igualmente para aqueles com as demências evidentes causadas pela tau, diminuindo os emaranhados existentes da tau.