La investigación sugiere la nueva aproximación para cegar la patología del tau en FTLD, Alzheimer

La proteína β-arrestin-2 aumenta la acumulación de enredos neurotoxic del tau, una causa varias formas de la demencia, en la interferencia con el retiro del tau del exceso del cerebro, un nuevo estudio por la universidad de la universidad del sur de Morsani de la salud de la Florida (salud de USF) del remedio encontrada.

Los investigadores de la salud de USF descubrieron que una forma de la proteína comprendida de las moléculas múltiples β-arrestin-2, conocido como β-arrestin-2 oligomerized, rompe el proceso protector de la tolerancia que libra normalmente las células de proteínas malformadas como el tau enfermedad-que causa. Β-arrestin-2 monomérico, la forma de la único-molécula de la proteína, no empeora este proceso tóxico celular de la eliminación de residuos conocido como autophagy.

Sus conclusión fueron publicadas hoy en los procedimientos de la National Academy of Sciences (PNAS).

El estudio centrado en la degeneración lobular frontotemporal (FTLD), también llamada demencia frontotemporal -- en segundo lugar solamente a la enfermedad de Alzheimer como la causa de cabeza de la demencia. Esta demencia agresiva, típicamente anterior del inicio (edades 45-65) es caracterizada por la atrofia de las regiones del frente o del lado del cerebro, o las ambas. Como enfermedad de Alzheimer, FTLD visualiza una acumulación de tau, y no tiene ningún tratamiento o vulcanización específico.

Nuestra investigación podría llevar a una nueva estrategia para cegar la patología del tau en FTLD, la enfermedad de Alzheimer y otras demencias relacionadas, que destruye final capacidades cognoscitivas tales como razonamiento, comportamiento, lenguaje, y memoria.”

JungA (Alexa) corteja, doctorado, el autor importante del papel, profesor adjunto de la farmacología y de la fisiología moleculares y un investigador en el centro de Byrd Alzheimer de la salud de USF

“Ha estado desconcertando siempre porqué no puede el cerebro tau de acumulación sin obstrucción” dijo a Stephen B. Liggett, Doctor en Medicina, autor mayor y profesor de medicina e ingeniería médica en la universidad de Morsani de la salud de USF del remedio. “Aparece que “ocurre una acción recíproca fortuita” entre β-arrestin-2 y el mecanismo de la tolerancia del tau, llevando a estas demencias. β-arrestin-2 sí mismo no es dañino, pero esta interacción inesperada aparece ser la base para este misterio.”

“Este estudio determina beta-arrestin-2 como culpable dominante en la acumulación progresiva de tau en cerebros de los pacientes de la demencia,” dijo el co-autor David Kang, el doctorado, el profesor del remedio molecular y al director de la investigación básica para el centro de Byrd Alzheimer. “También ilustra sin obstrucción una estrategia innovadora del prueba-de-concepto para reducir terapéutico el tau patológico específicamente apuntando la oligomerización beta-arrestin.”

Los dos sellos primarios de la enfermedad de Alzheimer son grupos de fragmentos amiloide-beta pegajosos de la proteína (de Aβ) conocidos como placas amiloideas y enredos de neurona-obstrucción de una proteína llamada tau. Las acumulaciones anormales de ambas proteínas son necesarias impulsar la muerte de neuronas, o las neuronas, en Alzheimer, aunque las acumulaciones del tau ahora aparezcan correlacionar mejor con la disfunción cognoscitiva que Aβ, y las drogas que apuntaban Aβ han sido decepcionantes como tratamiento. La agregación de Aβ está ausente en el cerebro de FTLD, donde la característica dominante del neurodegeneration aparece ser acumulación excesiva del tau, conocido como tauopathy. Los enredos neurofibrillary resultantes -- fibras torcidas cargadas con el tau -- destruya la comunicación sináptica entre las neuronas, matando eventual a las neuronas.

“Estudiar FTLD nos dio esa ventana para estudiar una característica dominante de ambos tipos de demencias, sin la confusión de cualquier componente de Aβ,” el Dr. Woo dijo.

Β-arrestin-2 monomérico se sabe sobre todo para que su capacidad regule los receptores, las moléculas en la célula que son responsables de la transmisión de señales de la hormona y del neurotransmisor. β-arrestin-2 puede también formar el múltiplo que interconecta las unidades, llamadas los oligómeros. La función de los oligómeros β-arrestin-2 no está bien entendida.

La forma monomérica era la base para los estudios iniciales del laboratorio que examinaban el tau y su lazo con la neurotransmisión y los receptores, “solamente pronto se transfixed en estos oligómeros de β-arrestin-2,” el Dr. Woo dijo.

Entre las conclusión de los investigadores denunciadas en PNAS:

  • De células y de ratones con el tau elevado, se aumentan los niveles β-arrestin-2. Además, cuando β-arrestin-2 overexpressed, los niveles del tau aumentan, sugiriendo un ciclo maladaptive de la reacción que exacerbe enfermedad-causar el tau.
  • Genético reducir β-arrestin-2 aminora la disfunción tauopathy, sináptica, y la baja de las células nerviosas y de sus conexiones en el cerebro. Para los investigadores de este experimento cruzó un modelo del ratón temprano de tauopathy con los ratones genético modificados en los cuales el gen β-arrestin-2 fue desactivado, o golpeado fuera.
  • Oligomerized β-arrestin-2 -- pero no la forma monomérica de la proteína - tau de los aumentos. Los investigadores cegaron las moléculas β-arrestin-2 de vincular para crear las formas oligeromized de la proteína. Demostraron que el tau patógeno disminuyó importante cuando solamente β-arrestin-2 oligomérico, que ata a los receptores, estaba presente.
  • Tau de los aumentos de Oligomerized β-arrestin-2 impidiendo la capacidad de la proteína p62 del cargamento de ayudar selectivamente a degradar el tau del exceso en el cerebro. Esencialmente, esto reduce la eficiencia del proceso autophagy necesario para autorizar el tau tóxico, así que el tau “obstruye” las neuronas.
  • El cegar de la oligomerización β-arrestin-2 suprime enfermedad-causar el tau en un modelo del ratón que desarrolle tauopathy humano con los signos de la demencia.

“También observamos que β-arrestin-2 de disminución por terapia génica no tenía ningún efecto secundario evidente, pero tal reducción era suficiente para abrir el mecanismo de la tolerancia del tau en la máxima velocidad, borrando los enredos del tau como un borrador,” el Dr. Liggett dijo. “Éste es algo que el campo ha estado buscando -- una intervención que no hace ningún daño e invierte la enfermedad.”

“Basó en nuestras conclusión, se preveía que los efectos de inhibir la oligomerización β-arrestin-2 no sólo inhibieran el revelado de los nuevos enredos del tau, pero también autorizar las acumulaciones existentes del tau debido al mecanismo de aumentar tolerancia del tau,” los autores del papel concluyen.

El trabajo es constante con una nueva estrategia del tratamiento que podría ser preventiva para debilitación cognoscitiva esa en peligro o con suave, y también para ésos con las demencias públicas causadas por el tau, disminuyendo los enredos existentes del tau.