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Les scientifiques découvrent la voie moléculaire nouvelle impliquée dans la réaction d'immunothérapie

Les scientifiques à l'institut de Wistar ont découvert une voie nouvelle qui active le dépistage de l'ADN dans le cytoplasme et déclenche l'inflammation et la sénescence cellulaire. Cette voie peut être modulée pendant la chimiothérapie sénescence-induisante pour affecter la réaction de cellule cancéreuse aux inhibiteurs de point de reprise. Les résultats étaient publiés en ligne dans des transmissions de nature.

La sénescence cellulaire est un mécanisme naturel d'élimination de tumeur qui arrête stablement la prolifération des cellules endommagées ou premalignant. Les cellules sénescentes représentent également un déclencheur de l'inflammation et de la réaction immunitaire pendant qu'elles produisent un choix de molécules inflammatoires collectivement connues sous le nom de phénotype sécrétoire sénescence-associé (SASP).

Découvrant une étape importante qui négocie la réaction de sénescence et active le SASP, nous avons recensé une voie moléculaire nouvelle impliquée dans la réaction d'immunothérapie. Nous proposons que cette voie pourrait être visée pour moduler sénescence-induire des effets de thérapeutique de cancer et pour affecter la réaction des cellules cancéreuses sénescentes à l'immunothérapie. »

Rugang Zhang, Ph.D., chercheur de fil, directeur adjoint du centre de lutte contre le cancer d'institut de Wistar, professeur et chef de Co-programme de l'expression du gène et du programme de règlement

Cellules qui ont été exposées aux facteurs de stress variés et ont subi les dégâts considérables d'ADN, par exemple pendant la chimiothérapie, pièces de transport d'ADN du noyau au cytoplasme comme voie de signaler que quelque chose est erronée. La synthase GMPc-AMPÈRE (cGAS) détecte l'ADN cytosolique et active la sénescence et l'immunité en déclenchant une cascade d'événements cellulaires qui culminent avec la production du SASP. Comment les sens ADN de cGAS étaient inconnus.

Pour vérifier ceci, le laboratoire de Zhang s'est concentré sur les protéines fixées à l'ADN cytoplasmique en cellules sénescentes et a recensé la topoisomérase 1 (TOP1) comme chaînon manquant entre le cGAS et l'ADN. TOP1 est une enzyme qui déroule l'helice d'ADN pour faciliter sa réplication et transcription à l'ARN. Il a la capacité de fixer à l'ADN formant un DNA-TOP1 intense TOP1cc appelé complexe. Selon l'étude neuve, TOP1 agit l'un sur l'autre également avec l'ADN cytosolique et le cGAS, branchant les deux et facilitant l'activité de ADN-détection du cGAS.

D'une manière primordiale, les chercheurs ont également constaté que HMGB2, une protéine qui règle la structure de la chromatine et orchestre le SASP au niveau d'expression du gène, améliore l'interaction de TOP1 avec l'ADN en stabilisant la forme liée par ADN TOP1cc et est exigée pour la sénescence et le SASP.

Les auteurs ont continué pour déterminer que la voie de HMGB2-TOP1cc-cGAS est essentielle pour l'effet antitumoral du traitement immunisé de blocus de point de reprise dans un modèle de souris, en tant que frappent vers le bas de réaction diminuée par HMGB2 à la demande de règlement anti-PD-L1. Traitant des tumeurs avec un inhibiteur TOP1 qui stabilise le grippement de TOP1cc-DNA et imite la réponse au traitement remise par HMGB2 et la survie accrue.

« Les inhibiteurs TOP1 sont cliniquement employés pour le traitement du cancer, » a dit la BO Zhao, le Ph.D., le premier auteur de l'étude et un chercheur post-doctoral dans le laboratoire de Zhang. « Nous proposons qu'ils puissent avoir des applications complémentaires pour sensibiliser des tumeurs à l'immunothérapie, visant particulièrement les cellules cancéreuses qui deviennent sénescentes en réponse aux traitements tels que la chimiothérapie ou la radiothérapie. »

Source:
Journal reference:

Zhao, B., et al. (2020) Topoisomerase 1 cleavage complex enables pattern recognition and inflammation during senescence. Nature Communications. doi.org/10.1038/s41467-020-14652-y.