Gli scienziati scoprono la via molecolare novella coinvolgere nella risposta di immunoterapia

Gli scienziati all'istituto di Wistar hanno scoperto una via novella che permette alla rilevazione di DNA nel citoplasma ed avvia l'infiammazione e la senescenza cellulare. Questa via può essere modulata durante la chemioterapia d'induzione per pregiudicare la risposta della cellula tumorale agli inibitori del controllo. I risultati sono stati pubblicati online nelle comunicazioni della natura.

La senescenza cellulare è un meccanismo naturale di soppressione del tumore che ferma stabile la proliferazione delle celle nocive o premaligne. Le celle senescenti egualmente rappresentano un grilletto di infiammazione e della reazione immune mentre producono una schiera delle molecole infiammatorie conosciute collettivamente come il fenotipo secretivo senescenza-associato (SASP).

Scoprendo un punto importante che media la risposta di senescenza e permette al SASP, abbiamo identificato una via molecolare novella coinvolgere nella risposta di immunoterapia. Suggeriamo che questa via potrebbe essere mirata a per modulare l'senescenza-induzione degli effetti di terapeutica del cancro e per pregiudicare la risposta delle cellule tumorali senescenti ad immunoterapia.„

Rugang Zhang, Ph.D., ricercatore del cavo, vice direttore del centro del Cancro dell'istituto di Wistar, professore e guida di co-programma dell'espressione genica e del programma di regolamento

Celle che sono state esposte ai vari fattori di sforzo ed hanno subito il danno sostanziale del DNA, per esempio durante la chemioterapia, pezzi di trasporto di DNA dal nucleo al citoplasma come modo segnalare che qualcosa è sbagliato. La sintasi cGMP-AMPÈRE (cGAS) percepisce il DNA citosolico ed attiva la senescenza e l'immunità avviando una cascata degli eventi cellulari che culminano con produzione del SASP. Come il DNA di sensi del cGAS era sconosciuto.

Per studiare questo, il laboratorio di Zhang ha messo a fuoco sulle proteine fissate a DNA citoplasmico in celle senescenti ed ha identificato il topoisomerase 1 (TOP1) come l'anello mancante fra cGAS e DNA. TOP1 è un enzima che svolge l'elica del DNA per facilitare la sue replica e trascrizione a RNA. Ha la capacità di fissare a DNA che forma un forte complesso DNA-TOP1 chiamato TOP1cc. Secondo il nuovo studio, TOP1 egualmente interagisce con DNA citosolico e cGAS, connettenti i due e facilitanti l'attività dipercezione di cGAS.

D'importanza, i ricercatori egualmente hanno trovato che HMGB2, una proteina che regolamenta la struttura della cromatina ed orchestra il SASP al livello di espressione genica, migliora l'interazione di TOP1 con DNA stabilizzando al il modulo diretto a DNA TOP1cc ed è richiesta per la senescenza e SASP.

Gli autori hanno continuato a stabilire che la via di HMGB2-TOP1cc-cGAS fosse essenziale per l'effetto antitumorale della terapia immune del blocco del controllo in un modello del mouse, come abbattono della risposta ridotta HMGB2 al trattamento anti-PD-L1. Trattando i tumori con un inibitore TOP1 che stabilizza l'associazione di TOP1cc-DNA ed imita la risposta del trattamento riparata HMGB2 e la sopravvivenza aumentata.

“Gli inibitori TOP1 sono usati clinicamente per la terapia del cancro,„ ha detto la BO Zhao, Ph.D., primo autore dello studio e un ricercatore postdottorale nel laboratorio di Zhang. “Suggeriamo che possano avere applicazioni supplementari per sensibilizzare i tumori ad immunoterapia, mirante particolarmente alle cellule tumorali che diventano senescenti in risposta alle terapie quali la chemioterapia o la radioterapia.„

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Journal reference:

Zhao, B., et al. (2020) Topoisomerase 1 cleavage complex enables pattern recognition and inflammation during senescence. Nature Communications. doi.org/10.1038/s41467-020-14652-y.