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Os cientistas descobrem o caminho molecular novo envolvido na resposta da imunoterapia

Os cientistas no instituto de Wistar descobriram um caminho novo que permitisse a detecção de ADN no citoplasma e provocasse a inflamação e o senescence celular. Este caminho pode ser modulado durante a quimioterapia deindução para afectar a resposta da célula cancerosa aos inibidores do ponto de verificação. Os resultados foram publicados em linha em comunicações da natureza.

O senescence celular é um mecanismo natural da supressão do tumor que pare estàvel a proliferação de pilhas danificadas ou premalignant. As pilhas Senescent igualmente representam um disparador da inflamação e da reacção imune enquanto produzem uma disposição de moléculas inflamatórios conhecidas colectivamente como fenótipo secretory senescence-associado (SASP).

Descobrindo uma etapa importante que negociasse a resposta do senescence e permitisse o SASP, nós identificamos um caminho molecular novo envolvido na resposta da imunoterapia. Nós sugerimos que este caminho possa ser visado para modular a senescence-indução de efeitos da terapêutica do cancro e para afectar a resposta de células cancerosas senescent à imunoterapia.”

Rugang Zhang, Ph.D., pesquisador do chumbo, director-adjunto do centro do cancro do instituto de Wistar, professor e líder do co-programa da expressão genética e do programa do regulamento

Pilhas que foram expor aos vários factores de força e sofreram dano substancial do ADN, por exemplo durante a quimioterapia, partes do transporte de ADN do núcleo ao citoplasma como uma maneira de sinalizar que algo é errado. A sintase cGMP-AMPÈRE (cGAS) detecta o ADN cytosolic e activa o senescence e a imunidade provocando uma cascata dos eventos celulares que culminam com produção do SASP. Como o ADN dos sentidos do cGAS era desconhecido.

Para investigar este, o laboratório de Zhang focalizou nas proteínas anexadas ao ADN citoplasmática em pilhas senescent e identificou o topoisomerase 1 (TOP1) como o elo em falta entre o cGAS e o ADN. TOP1 é uma enzima que desenrole a hélice do ADN para facilitar suas réplica e transcrição ao RNA. Tem a capacidade para anexar ao ADN que forma um complexo DNA-TOP1 forte chamado TOP1cc. De acordo com o estudo novo, TOP1 igualmente interage com o ADN cytosolic e o cGAS, conectando os dois e facilitando a actividade dedetecção do cGAS.

Importante, os pesquisadores igualmente encontraram que HMGB2, uma proteína que regulasse a estrutura da cromatina e orquestrasse o SASP a nível da expressão genética, aumentasse a interacção de TOP1 com ADN estabilizando o formulário TOP1cc do ADN-limite e fosse exigida para o senescence e o SASP.

Os autores foram sobre estabelecer que o caminho de HMGB2-TOP1cc-cGAS é essencial para o efeito antitumoroso da terapia imune do bloqueio do ponto de verificação em um modelo do rato, como batem para baixo da resposta diminuída HMGB2 ao tratamento anti-PD-L1. Tratando tumores com um inibidor TOP1 que estabilize o emperramento de TOP1cc-DNA e imite a resposta restaurada HMGB2 do tratamento e a sobrevivência aumentada.

“Os inibidores TOP1 são usados clìnica para a terapia do cancro,” disse BO Zhao, Ph.D., primeiro autor do estudo e um pesquisador pos-doctoral no laboratório de Zhang. “Nós sugerimos que possam ter as aplicações adicionais para sensibilizar tumores à imunoterapia, visando especialmente as células cancerosas que se tornam senescent em resposta às terapias tais como a quimioterapia ou a radioterapia.”

Source:
Journal reference:

Zhao, B., et al. (2020) Topoisomerase 1 cleavage complex enables pattern recognition and inflammation during senescence. Nature Communications. doi.org/10.1038/s41467-020-14652-y.