Los científicos descubren el camino molecular nuevo implicado en la reacción de la inmunoterapia

Los científicos en el instituto de Wistar descubrieron un camino nuevo que habilita la detección de la DNA en el citoplasma y acciona la inflamación y la senectud celular. Este camino se puede modular durante la quimioterapia senectud-que induce para afectar a la reacción de la célula cancerosa a los inhibidores del punto de verificación. Los resultados fueron publicados en línea en comunicaciones de la naturaleza.

La senectud celular es un mecanismo natural de la supresión del tumor que para estable la proliferación de células dañadas o premalignas. Las células senescentes también representan un gatillo de la inflamación y de la reacción inmune mientras que producen un arsenal de moléculas inflamatorias conocidas colectivamente como fenotipo secretor senectud-asociado (SASP).

Destapando un paso importante que media la reacción de la senectud y habilita el SASP, determinamos un camino molecular nuevo implicado en la reacción de la inmunoterapia. Sugerimos que este camino se pudiera apuntar para modular senectud-inducir efectos de la terapéutica del cáncer y para afectar a la reacción de células cancerosas senescentes a la inmunoterapia.”

Rugang Zhang, Ph.D., investigador del guía, vicedirector del centro del cáncer del instituto de Wistar, profesor y líder del co-programa de la expresión génica y del programa de la regla

Células que se han expuesto a los diversos factores de ansiedad y han sufrido daño sustancial de la DNA, por ejemplo durante la quimioterapia, pedazos del transporte de DNA del núcleo al citoplasma como manera de hacer señales que algo es incorrecto. El synthase cGMP-AMPERIO (cGAS) detecta la DNA cytosolic y activa senectud e inmunidad accionando una cascada de las acciones celulares que culminan con la producción del SASP. Cómo la DNA de los sentidos del cGAS era desconocida.

Para investigar esto, el laboratorio de Zhang se centró en las proteínas sujetadas a la DNA citoplásmica en células senescentes y determinó el topoisomerase 1 (TOP1) como el eslabón perdido entre el cGAS y la DNA. TOP1 es una enzima que desenrolla la hélice de la DNA para facilitar su réplica y transcripción al ARN. Tiene la capacidad de sujetar a la DNA que forma un complejo fuerte DNA-TOP1 llamado TOP1cc. Según el nuevo estudio, TOP1 también obra recíprocamente con la DNA cytosolic y el cGAS, conectando los dos y facilitando la actividad DNA-que detecta del cGAS.

Importantemente, los investigadores también encontraron que HMGB2, una proteína que regula la estructura de la cromatina y orquestra el SASP en el nivel de la expresión génica, aumenta la acción recíproca de TOP1 con la DNA estabilizando la forma TOP1cc del DNA-salto y se requiere para la senectud y SASP.

Los autores continuaron establecer que el camino de HMGB2-TOP1cc-cGAS es esencial para el efecto antitumores de la terapia inmune del bloqueo del punto de verificación en un modelo del ratón, como golpean hacia abajo de la reacción reducida el temple HMGB2 al tratamiento anti-PD-L1. Tratando tumores con un inhibidor TOP1 que estabiliza el atascamiento de TOP1cc-DNA e imita la reacción restablecida HMGB2 del tratamiento y la supervivencia creciente.

“Los inhibidores TOP1 se utilizan clínico para la terapia del cáncer,” dijo BO Zhao, el Ph.D., el primer autor del estudio y a un investigador postdoctoral en el laboratorio de Zhang. “Sugerimos que puedan tener usos adicionales para sensibilizar tumores a la inmunoterapia, apuntando especialmente a las células cancerosas que hacen senescentes en respuesta a terapias tales como quimioterapia o radioterapia.”

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Journal reference:

Zhao, B., et al. (2020) Topoisomerase 1 cleavage complex enables pattern recognition and inflammation during senescence. Nature Communications. doi.org/10.1038/s41467-020-14652-y.