La perte de boîtier de gène unique introduit l'amorçage et l'étape progressive du myélome multiple chez les souris

Ligne inférieure : La perte d'une copie de batterie de gènes miR15a/miR16-1 a introduit l'amorçage et l'étape progressive du myélome multiple chez les souris.

Tourillon en lequel l'étude était publiée : Publié en ligne dans la découverte de cancer de sang, le dernier tourillon de l'association américaine pour la cancérologie

Auteur : Marta Chesi, PhD, professeur agrégé de médicament chez la Mayo Clinic

Mouvement propre : Le myélome multiple est un cancer des cellules de plasma appelées de cellules productrices d'anticorps. Il est précédé par un état premalignant connu sous le nom de gammopathie monoclonale d'importance indéterminée (MGUS), dans lequel les cellules de plasma anormales sont présent mais n'augmente pas. Un cachet de MGUS et de myélome multiple est le dépistage d'une pointe de M, qui indique l'accumulation d'un anticorps sécrété anormal dans le sang du patient.

« Le risque d'étape progressive de MGUS au myélome multiple malin est approximativement 1 pour cent tous les ans, mais les facteurs qui contribuent à l'étape progressive ne sont pas comprise bonne, » a dit Chesi. « Le but de notre étude était de modéliser les facteurs de risque génétique qui peuvent contribuer à l'amorçage et à l'étape progressive du myélome multiple. Cette compréhension pourrait éventuellement nous permettre de recenser les mécanismes qui augmentent le risque de progrès au myélome multiple. »

Une copie du chromosome 13 est effacée dans environ la moitié des patients avec MGUS et myélome multiple ; cependant, la signification de cette omission sur le pronostic et la progression de la maladie demeure controversée. Chesi et collègues ont présumé que les différents gènes sur le chromosome 13 peuvent introduire l'amorçage et/ou l'étape progressive de la maladie.

Les auteurs ont examiné le choc de deux lieux génétiques trouvés sur le chromosome humain 13 - RB1 et MIR15A/MIR16-1 - sur l'amorçage et l'étape progressive de la maladie. RB1 et MIR15A/MIR16-1 sont considérés des gènes suppresseur de tumeur dus à leurs rôles dans la prolifération cellulaire de réglementation. La protéine RB1 est connue pour être inactivée dans beaucoup de cancers, y compris le myélome multiple. Une étude précédente a expliqué que l'omission de MIR15A/MIR16-1 améliore la prolifération des cellules de B humaines, et l'omission du gène chez les souris introduit le développement d'un autre cancer de sang, leucémie lymphocytaire chronique.

Comment l'étude a été entreprise et donne droit : Dans cette étude, les auteurs ont effacé une copie unique de Rb1 ou de miR15a/de miR16-1 chez des souris de type sauvage et dans un modèle transgénique de souris de myélome multiple ils se sont précédemment développés. Les auteurs ont constaté que l'omission d'une copie de Rb1 n'a pas affecté l'amorçage ou l'étape progressive de la maladie. En revanche, effacer une copie de miR15a/de miR16-1 chez des souris de type sauvage a accéléré de manière significative le développement d'une M-pointe. En outre, l'omission d'une copie de miR15a/de miR16-1 chez les souris avec le myélome multiple sensiblement amélioré l'agressivité de la maladie et menée à l'expression accrue des gènes qui introduisent la prolifération cellulaire.

Les auteurs ont également analysé un ensemble de données génétique des patients de myélome multiple et ont constaté que l'omission d'une copie des tumeurs de l'hospitalisé MIR15A/MIR16-1 a été associée à l'expression accrue des mêmes gènes de prolifération cellulaire qui upregulated chez les souris.

Les commentaires de l'auteur : La « destruction d'une copie du gène MIR15A/MIR16-1 semble introduire la prolifération de cellule tumorale chez les deux souris et des patients, » a dit Chesi. « Depuis de nombreuses années, nous avons pensé que l'omission du chromosome 13 était juste un dérivé d'autres altérations génétiques dans la tumeur et qu'elle n'a pas directement affecté la progression de la maladie. Notre étude explique maintenant cette omission du chromosome 13, et particulièrement l'omission de MIR15A/MIR16-1, semble modifier la biologie de la tumeur.

« Cependant, le fait que le chromosome entier 13, et pas simplement MIR15A/MIR16-1, est détruit dans de nombreux cas de MGUS ou le myélome multiple propose que d'autres gènes sur ce chromosome soient susceptibles également d'être importants pour la pathogénie, » Chesi ajouté. En particulier, Chesi est intéressé à étudier DIS3, un autre gène situé sur le chromosome 13 qui est fréquemment subi une mutation dans le myélome multiple. Les auteurs ne pouvaient pas évaluer sa cotisation dans cette étude due au manque de modèles appropriés de souris.

Limitations d'étude : Une limitation de l'étude est qu'il n'était pas possible d'effacer Rb1 ou miR15a/miR16-1 seulement en cellules de myélome dues aux restrictions techniques de leur modèle de souris. Comme résultat, ces gènes ont été effacés en toutes les cellules, y compris les cellules immunitaires, qui pourraient avoir mené aux effets indirects sur la progression de la maladie, Chesi expliqué. Cependant, Chesi a ajouté que les résultats des expériences de contrôle complémentaires indiquent que les résultats observés sont peu susceptibles d'être indirects, comme les tumeurs transplantées se sont comportées assimilé dans le type sauvage et les souris de miR15a/miR16-1-deleted.