La singola perdita del cluster del gene promuove l'inizio e la progressione del mieloma multiplo in mouse

Riga inferiore: La perdita di una copia del cluster del gene miR15a/miR16-1 ha promosso l'inizio e la progressione del mieloma multiplo in mouse.

Giornale in cui lo studio è stato pubblicato: Pubblicato online nella scoperta del Cancro di sangue, l'ultimo giornale dell'Associazione per la ricerca sul cancro americana

Autore: Marta Chesi, PhD, professore associato di medicina alla clinica di Mayo

Sfondo: Il mieloma multiplo è un cancro delle celle producenti anticorpo chiamate celle di plasma. È preceduto da uno stato premaligno conosciuto come la gammopatia monoclonale di importanza indeterminata (MGUS), in cui le celle di plasma anormali sono presente ma non si espande. Un marchio di garanzia sia di MGUS che del mieloma multiplo è la rilevazione di una punta di m., che indica la capitalizzazione di un anticorpo secernuto anormale nel sangue del paziente.

“Il rischio di progressione da MGUS al mieloma multiplo maligno è ogni anno circa 1 per cento, ma i fattori che contribuiscono alla progressione non sono capita buona,„ ha detto Chesi. “Lo scopo del nostro studio era di modellare i fattori di rischio genetici che possono contribuire all'inizio ed alla progressione del mieloma multiplo. Questa comprensione potrebbe finalmente permettere che noi identifichiamo i meccanismi che aumentano il rischio di diventare il mieloma multiplo.„

Una copia del cromosoma 13 è cancellata a metà approssimativamente dei pazienti con MGUS ed il mieloma multiplo; tuttavia, il significato di questa eliminazione sulla prognosi e sulla progressione di malattia rimane discutibile. Chesi ed i colleghi hanno supposto che i diversi geni sul cromosoma 13 potessero promuovere l'inizio e/o la progressione di malattia.

Gli autori hanno esaminato l'impatto di due luoghi genetici trovati sul cromosoma umano 13 - RB1 e MIR15A/MIR16-1 - sull'inizio e sulla progressione di malattia. Sia RB1 che MIR15A/MIR16-1 sono considerati geni soppressori del tumore dovuto i loro ruoli nella regolamentazione della proliferazione cellulare. La proteina RB1 è conosciuta per essere inattivata in molti cancri, compreso il mieloma multiplo. Uno studio precedente ha dimostrato che l'eliminazione di MIR15A/MIR16-1 migliora la proliferazione dei linfociti B umani e l'eliminazione del gene in mouse promuove lo sviluppo di un altro cancro di sangue, leucemia linfocitaria cronica.

Come gli studi sono stati intrapresi e risultano: In questo studio, gli autori hanno cancellato una singola copia di Rb1 o di miR15a/miR16-1 in mouse selvaggio tipi ed in un modello transgenico del mouse del mieloma multiplo precedentemente si sono sviluppati. Gli autori hanno trovato che un'eliminazione di una copia di Rb1 non ha pregiudicato l'inizio o la progressione di malattia. Al contrario, cancellare una copia di miR15a/miR16-1 in mouse selvaggio tipi ha accelerato significativamente lo sviluppo di una M.-punta. Ancora, l'eliminazione di una copia di miR15a/miR16-1 in mouse con il mieloma multiplo ha migliorato significativamente l'aggressività della malattia e piombo all'espressione aumentata dei geni che promuovono la proliferazione cellulare.

Gli autori egualmente hanno analizzato un gruppo di dati genetico dei pazienti di mieloma multiplo ed hanno trovato che un'eliminazione di una copia dei tumori del ricoverato MIR15A/MIR16-1 è stata associata con l'espressione aumentata degli stessi geni cellulari di proliferazione che upregulated in mouse.

Le osservazioni dell'autore: “Perdere una copia del gene MIR15A/MIR16-1 sembra promuovere la proliferazione delle cellule del tumore in entrambi i mouse e pazienti,„ ha detto Chesi. “Per molti anni, abbiamo pensato che l'eliminazione del cromosoma 13 fosse appena un sottoprodotto di altri cambiamenti genetici nel tumore e che direttamente non ha pregiudicato la progressione di malattia. Il nostro studio ora dimostra quell'eliminazione del cromosoma 13 e specificamente l'eliminazione di MIR15A/MIR16-1, sembra alterare la biologia del tumore.

“Tuttavia, il fatto che l'intero cromosoma 13 e non appena MIR15A/MIR16-1, è perso in molti casi di MGUS o il mieloma multiplo suggerisce che altri geni su questo cromosoma siano egualmente probabili essere importanti per la patogenesi,„ Chesi aggiunto. In particolare, Chesi è interessato nello studio del DIS3, un altro gene situato sul cromosoma 13 che è subito una mutazione frequentemente in mieloma multiplo. Gli autori non potevano valutare il suo contributo in questo studio dovuto la mancanza di modelli pertinenti del mouse.

Limitazioni di studio: Una limitazione dello studio è che non era possibile cancellare Rb1 o miR15a/miR16-1 soltanto in celle di mieloma dovuto le restrizioni tecniche del loro modello del mouse. Di conseguenza, questi geni sono stati cancellati in tutte le celle, compreso le celle immuni, in grado di piombo agli effetti indiretti sulla progressione di malattia, Chesi spiegato. Tuttavia, Chesi ha aggiunto che i risultati dagli esperimenti di controllo supplementari indicano che i risultati osservati sono improbabili da essere indiretti, come i tumori trapiantati si sono comportati similmente in sia mouse selvaggio tipi che di miR15a/miR16-1-deleted.