A única perda do conjunto do gene promove a iniciação e a progressão do mieloma múltiplo nos ratos

Ganhos líquidos: A perda de uma cópia do conjunto do gene miR15a/miR16-1 promoveu a iniciação e a progressão do mieloma múltiplo nos ratos.

Jornal em que o estudo foi publicado: Publicado em linha na descoberta do cancro de sangue, o jornal o mais atrasado da associação americana para a investigação do cancro

Autor: Marta Chesi, PhD, professor adjunto da medicina na clínica de Mayo

Fundo: O mieloma múltiplo é um cancro das pilhas deprodução chamadas pilhas de plasma. É precedido por uma condição premalignant conhecida como gammopathy monoclonal do significado indeterminado (MGUS), em que as pilhas de plasma anormais estam presente mas não expandem. Uma indicação de MGUS e de mieloma múltiplo é a detecção de um ponto de M, que indique a acumulação de um anticorpo segregado anormal no sangue do paciente.

“O risco de progressão de MGUS ao mieloma múltiplo maligno é aproximadamente 1 por cento todos os anos, mas os factores que contribuem à progressão não são compreendida boa,” disse Chesi. “A finalidade de nosso estudo era modelar os factores de risco genéticos que podem contribuir à iniciação e à progressão do mieloma múltiplo. Esta compreensão poderia eventualmente permitir que nós identifiquem os mecanismos que aumentam o risco de progresso ao mieloma múltiplo.”

Uma cópia do cromossoma 13 é suprimida ao aproximadamente meio dos pacientes com MGUS e mieloma múltiplo; contudo, o significado deste supressão no prognóstico e na progressão da doença permanece controverso. Chesi e os colegas supor que os genes individuais no cromossoma 13 podem promover a iniciação e/ou a progressão da doença.

Os autores examinaram o impacto de dois locus genéticos encontrados no cromossoma humano 13 - RB1 e MIR15A/MIR16-1 - na iniciação e na progressão da doença. RB1 e MIR15A/MIR16-1 são considerados os genes de supressor do tumor devido a seus papéis em regular a proliferação celular. A proteína RB1 é sabida para ser neutralizada em muitos cancros, incluindo o mieloma múltiplo. Um estudo precedente demonstrou que o supressão de MIR15A/MIR16-1 aumenta a proliferação de pilhas de B humanas, e o supressão do gene nos ratos promove a revelação de um outro cancro de sangue, leucemia lymphocytic crônica.

Como o estudo foi conduzido e resulta: Neste estudo, os autores suprimiram de uma única cópia de Rb1 ou de miR15a/miR16-1 no selvagem-tipo ratos e em um modelo transgénico do rato do mieloma múltiplo tornaram-se previamente. Os autores encontraram que o supressão de uma cópia de Rb1 não afectou a iniciação ou a progressão da doença. Ao contrário, suprimir de uma cópia de miR15a/miR16-1 no selvagem-tipo ratos acelerou significativamente a revelação de um M-ponto. Além disso, o supressão de uma cópia de miR15a/miR16-1 nos ratos com mieloma múltiplo aumentou significativamente a agressividade da doença e conduziu-a à expressão aumentada dos genes que promovem a proliferação celular.

Os autores igualmente analisaram um conjunto de dados genético de pacientes do mieloma múltiplo e encontraram que um supressão de uma cópia de MIR15A/MIR16-1 dentro - os tumores pacientes foram associados com a expressão aumentada dos mesmos genes celulares da proliferação que upregulated nos ratos.

Os comentários do autor: “Perder uma cópia do gene MIR15A/MIR16-1 parece promover a proliferação de pilha do tumor em ambos os ratos e pacientes,” disse Chesi. “Por muitos anos, nós pensamos que o supressão do cromossoma 13 era apenas um byproduct de outras mudanças genéticas no tumor e que não afectou directamente a progressão da doença. Nosso estudo demonstra agora esse supressão do cromossoma 13, e especificamente o supressão de MIR15A/MIR16-1, parece alterar a biologia do tumor.

“Contudo, o facto de que o cromossoma inteiro 13, e não apenas MIR15A/MIR16-1, estão perdidos em muitos casos de MGUS ou o mieloma múltiplo sugere que outros genes neste cromossoma sejam igualmente prováveis ser importantes para a patogénese,” Chesi adicionado. Em particular, Chesi está interessado em estudar DIS3, um outro gene situado no cromossoma 13 que é transformado freqüentemente no mieloma múltiplo. Os autores não podiam avaliar sua contribuição neste estudo devido à falta de modelos relevantes do rato.

Limitações do estudo: Uma limitação do estudo é que não era possível suprimir de Rb1 ou de miR15a/miR16-1 somente nas pilhas do mieloma devido às limitações técnicas de seu modelo do rato. Em conseqüência, estes genes foram suprimidos em todas as pilhas, incluindo as pilhas imunes, que poderiam ter conduzido aos efeitos indirectos na progressão da doença, Chesi explicado. Contudo, Chesi adicionou que os resultados das experiências de controle adicionais indicam que os resultados observados são pouco susceptíveis de ser indirectos, como os tumores transplantados se comportaram similarmente no selvagem-tipo e nos ratos de miR15a/miR16-1-deleted.