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La única baja del atado del gen asciende el lanzamiento y la progresión del mieloma múltiple en ratones

Fondo: La baja de una copia del atado del gen miR15a/miR16-1 ascendió el lanzamiento y la progresión del mieloma múltiple en ratones.

Gorrón en el cual el estudio fue publicado: Publicado en línea en el descubrimiento del cáncer de sangre, el último gorrón de la asociación americana para la investigación de cáncer

Autor: Marta Chesi, doctorado, profesor adjunto del remedio en la clínica de Mayo

Antecedentes: El mieloma múltiple es un cáncer de las células anticuerpo-que producen llamadas las células de plasma. Es precedido por una condición premaligna conocida como gammopathy monoclonal de la significación indeterminada (MGUS), en que las células de plasma anormales son presente pero no se despliega. Un sello de MGUS y del mieloma múltiple es la detección de un pico de M, que indica la acumulación de un anticuerpo secretado anormal en la sangre del paciente.

“El riesgo de progresión de MGUS al mieloma múltiple malo es el aproximadamente 1 por ciento cada año, pero los factores que contribuyen a la progresión no son haber entendido bien,” dijo a Chesi. “El propósito de nuestro estudio era modelar los factores de riesgo genéticos que pueden contribuir al lanzamiento y a la progresión del mieloma múltiple. Esta comprensión podría permitir eventual que determinemos los mecanismos que aumentan el riesgo de progreso al mieloma múltiple.”

Una copia del cromosoma 13 se suprime por la mitad aproximadamente de pacientes con MGUS y mieloma múltiple; sin embargo, la significación de esta supresión en pronóstico y la progresión de la enfermedad sigue siendo polémica. Chesi y los colegas presumieron que los genes individuales en el cromosoma 13 pueden ascender el lanzamiento y/o la progresión de la enfermedad.

Los autores examinaron el impacto de dos lugares geométricos genéticos encontrados en el cromosoma humano 13 - RB1 y MIR15A/MIR16-1 - en el lanzamiento y la progresión de la enfermedad. RB1 y MIR15A/MIR16-1 se consideran los genes de supresor del tumor debido a sus papeles en la regulación de la proliferación celular. La proteína RB1 se sabe para ser desactivada en muchos cánceres, incluyendo mieloma múltiple. Un estudio anterior demostró que la supresión de MIR15A/MIR16-1 aumenta la proliferación de las células de B humanas, y la supresión del gen en ratones asciende el revelado de otro cáncer de sangre, leucemia linfocítica crónica.

Cómo el estudio conducto y resulta: En este estudio, los autores suprimieron una única copia de Rb1 o de miR15a/de miR16-1 en el salvaje-tipo ratones y en un modelo transgénico del ratón del mieloma múltiple se convirtieron previamente. Los autores encontraron que la supresión de una copia de Rb1 no afectó al lanzamiento o a la progresión de la enfermedad. En cambio, suprimir una copia de miR15a/de miR16-1 en el salvaje-tipo ratones aceleró importante el revelado de un M-pico. Además, la supresión de una copia de miR15a/de miR16-1 en ratones con mieloma múltiple aumentó importante la agresividad de la enfermedad y llevó a la expresión creciente de los genes que ascienden la proliferación celular.

Los autores también analizaban un grupo de datos genético de los pacientes del mieloma múltiple y encontraron que la supresión de una copia de los tumores el hospitalizado MIR15A/MIR16-1 fue asociada a la expresión creciente de los mismos genes celulares de la proliferación que upregulated en ratones.

Los comentarios del autor: “Perder una copia del gen MIR15A/MIR16-1 aparece ascender la proliferación de célula del tumor en ambos ratones y los pacientes,” dijo a Chesi. “Durante muchos años, pensamos que la supresión del cromosoma 13 era apenas un subproducto de otros cambios genéticos en el tumor y que no afectó directamente a la progresión de la enfermedad. Nuestro estudio ahora demuestra esa supresión del cromosoma 13, y específicamente la supresión de MIR15A/MIR16-1, aparece alterar la biología del tumor.

“Sin embargo, el hecho de que el cromosoma entero 13, y no apenas MIR15A/MIR16-1, esté perdido en muchos casos de MGUS o el mieloma múltiple sugiere que otros genes en este cromosoma sean también probables ser importantes para la patogenesia,” Chesi adicional. Particularmente, Chesi está interesado en estudiar DIS3, otro gen situado en el cromosoma 13 que se transforma con frecuencia en mieloma múltiple. Los autores no podían fijar su contribución en este estudio debido a la falta de modelos relevantes del ratón.

Limitaciones del estudio: Una limitación del estudio es que no era posible suprimir Rb1 o miR15a/miR16-1 solamente en las células del mieloma debido a las restricciones técnicas de su modelo del ratón. Como consecuencia, estos genes fueron suprimidos en todas las células, incluyendo las células inmunes, que habrían podido llevar a los efectos indirectos sobre la progresión de la enfermedad, Chesi explicado. Sin embargo, Chesi agregó que los resultados de experimentos de mando adicionales indican que los resultados observados son poco probables ser indirectos, como los tumores trasplantados se comportaron semejantemente en salvaje-tipo y ratones de miR15a/de miR16-1-deleted.