les parents centrale Centrale du cholestérol pourraient amplifier la distribution gène-infusée de nanoparticle

les nanoparticles Gène-infusés utilisés pour combattre la maladie fonctionnent mieux quand ils comprennent les parents centrale centrale du cholestérol parce que leur aide de forme et de structure que les gènes obtiennent où ils doivent être les cellules intérieures.

Les découvertes par des chercheurs d'Université de l'état d'Orégon, aujourd'hui publié dans des transmissions de nature, sont importantes parce que beaucoup de maladies qui ne peuvent pas être traitées effectivement avec des médicaments conventionnels peuvent être traitées génétiquement - la livraison des acides nucléiques aux cellules malades ainsi leur peut effectuer les protéines correctes requises pour la santé.

Ces demandes de règlement génétiques se fondent sur les dispositifs de transport atteignant leur destination avec un taux de succès élevé et relâchant leur cargaison effectivement.

Gaurav Sahay, professeur adjoint des sciences pharmaceutiques dans l'université d'OSU de la pharmacie, étudie les nanoparticles basés sur lipide comme véhicule de distribution de gène, avec une orientation sur la mucoviscidose.

La mucoviscidose est une affection génétique graduelle que les résultats dans l'infection persistante de poumon et afflige 30.000 personnes aux États-Unis, avec environ 1.000 caisses neuves diagnostiquées chaque année.

Plus de trois quarts de patients sont diagnostiqués par l'âge 2, et en dépit des avances régulières en allégeant des complications, l'espérance de vie médiane des patients de mucoviscidose est toujours juste 40 ans.

Un gène défectueux - le régulateur de conductibilité de transmembrane de mucoviscidose, ou CFTR - causes la maladie, qui est caractérisée par déshydratation de poumon et habillage muqueux qui bloque la voie aérienne.

Il y a deux ans, Sahay et d'autres scientifiques et cliniciens à l'université d'OSU et de santé et de la Science de l'Orégon ont expliqué l'épreuve-de-concept pour un traitement nouveau et amélioré de mucoviscidose : le chargement chimiquement a modifié l'ARN messager de CFTR dans les nanoparticles basés sur lipide, produisant le médicament moléculaire qui pourrait simplement être inhalé à l'intérieur des frontières.

L'approche ARNm-chargée de nanoparticle fait effectuer des cellules la protéine correcte, permettant à des cellules de régler correctement le transport de chlorure et d'eau, qui est critique au fonctionnement respiratoire sain.

Cholestérol, une substance cireuse que le fuselage emploie pour effectuer des cellules saines, est pensé pour fournir la stabilité dans ces nanocarriers de gène. Dans la dernière étude, Sahay et collaborateurs ont amplifié la distribution de gène à l'aide des analogues centrale centrale de cholestérol au lieu. Un un autre plus de ces stérols centrale-dérivés est une prestation-maladie de santés cardiovasculaires, il ajoute.

Le type de nanoparticle employé pour livrer des gènes dans cette étude déjà a été cliniquement reconnu ; il est employé dans un médicament, commerce-nommé Onpattro, donné aux patients présentant une amylose appelée d'état génétique graduel, qui perturbe le fonctionnement d'organe par les gisements nuisibles de la protéine amyloïde.

Sahay et étudiant de troisième cycle Siddharth Patel, premier auteur sur l'étude, constatée que les phytosterols - molécules centrale centrale chimiquement assimilées au cholestérol - changent la forme des nanoparticles de sphérique en polyèdre et les font déménager plus rapidement.

C'est important parce qu'une fois à l'intérieur d'une cellule, la manoeuvrabilité du besoin de nanoparticles pour l'évasion qu'ils doivent effectuer : d'un compartiment de cellules connu sous le nom d'endosome dans le cytosol, où les gènes livrés peuvent remplir leur fonctionnement destiné.

Un des défis importants dans la distribution des gènes est que moins de 2% des nanoparticles atteignent le cytosol. Si vous vers le haut de la dose pour y arriver plus de gènes, maintenant vous avez des problèmes avec la toxicité, plus le coût passe à 1. Mais la forme des nanoparticles change à cause de ces analogues naturels de cholestérol, et la forme neuve les aide pour livrer des gènes mieux. Les analogues amplifient la distribution de gène le fois 10 fois et parfois 200. »

Gaurav Sahay, professeur adjoint des sciences pharmaceutiques dans l'université d'OSU de la pharmacie

La conclusion peut être employée pour effectuer les particules inhalables qui peuvent croiser plusieurs barrages dans le poumon dans une mucoviscidose patiente, permettant à des patients d'être soignés avec une efficacité beaucoup plus élevée, Sahay a ajouté.

« En cela la dernière recherche, nous avons présumé qu'avec les inclusions analogiques, il y aurait des modifications de forme et des modifications avec comment les nanoparticles agissent l'un sur l'autre avec la cellule et comment la cellule les perçoit, » Patel a dit. « Par exemple, les stérols pourraient les aider pour obtenir aux ribosomes pour la traduction plus rapide. Ceci ouvrent un domaine de recherche neuf entier - la forme et la structure et la composition des nanoparticles liquides deviennent maintenant tout à fait appropriées. Nous rayons juste la surface sur le chemin à établir LNPs avec un modèle rationnel pour obtenir différentes propriétés pour traiter les différentes maladies avec la spécificité de cellule-type. »

Scientifiques à Duke University et à thérapeutique de Moderna, une entreprise biotechnologique basée sur Massachusetts qui est un chef dans la thérapie génique basée sur ARNm, également collaborée sur l'étude.

Le coeur national, le poumon et l'institut de sang, l'institut national de la représentation biomédicale et de la bio-ingénierie, la fondation de mucoviscidose, la thérapeutique de Moderna et l'université de la pharmacie ont supporté la recherche.

La fondation de mucoviscidose a attribué à Sahay des $800.000 complémentaires pour continuer ce travail, le poussant à travers le mark $4,5 millions dans le financement de toutes les sources pour étudier des traitements de mucoviscidose.

Source:
Journal reference:

Patel, S., et al. (2020) Naturally-occurring cholesterol analogues in lipid nanoparticles induce polymorphic shape and enhance intracellular delivery of mRNA. Nature Communications. doi.org/10.1038/s41467-020-14527-2.