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os parentes Planta-baseados do colesterol poderiam impulsionar a entrega gene-infundida do nanoparticle

os nanoparticles Gene-infundidos usados combatendo a doença trabalham melhor quando incluem parentes planta-baseados do colesterol porque sua ajuda que da forma e da estrutura os genes obtêm onde precisam de ser pilhas internas.

Os resultados pelos pesquisadores da universidade estadual de Oregon, publicados hoje em comunicações da natureza, são importantes porque muitas doenças que não podem ser tratadas eficazmente com as drogas convencionais podem ser tratadas genetically - entregar-lhes ácidos nucleicos as pilhas doentes assim que pode fazer as proteínas correctas necessários para a saúde.

Aqueles tratamentos genéticos confiam nos dispositivos do transporte que alcançam seu destino com uma taxa de êxito alta e que liberam sua carga eficazmente.

Gaurav Sahay, professor adjunto de ciências farmacêuticas na faculdade de OSU da farmácia, estuda nanoparticles lipido-baseados como um veículo de entrega do gene, com um foco na fibrose cística.

A fibrose cística é uma desordem genética progressiva que os resultados na infecção persistente do pulmão e aflijam 30.000 povos nos E.U., com os aproximadamente 1.000 novos casos diagnosticados cada ano.

Mais de três quartos dos pacientes são diagnosticados pela idade 2, e apesar dos avanços constantes em aliviar complicações, a esperança de vida mediana de pacientes da fibrose cística é ainda apenas 40 anos.

Um gene defeituoso - o regulador da condutibilidade da transmembrana da fibrose cística, ou CFTR - causas a doença, que é caracterizada pela desidratação do pulmão e pelo acúmulo mucoso que obstrui a via aérea.

Dois anos há, Sahay e outros cientistas e clínicos na universidade de OSU e de saúde & de ciência de Oregon demonstraram o prova--conceito para uma terapia nova, melhorada da fibrose cística: carregar quimicamente alterou o RNA de mensageiro de CFTR nos nanoparticles lipido-baseados, criando a medicina molecular que poderia simplesmente ser inalada em casa.

A aproximação mRNA-carregada do nanoparticle faz com as pilhas façam a proteína correcta, permitindo que as pilhas regulem correctamente o transporte do cloreto e da água, que é crítico à função respiratória saudável.

Colesterol, uma substância que ceroso o corpo se usa para fazer pilhas saudáveis, é pensado para fornecer a estabilidade nestes nanocarriers do gene. No estudo o mais atrasado, Sahay e os colaboradores impulsionaram a entrega do gene usando analogs planta-baseados do colesterol pelo contrário. Outro positivo destes sterols planta-derivados é um benefício de saúde cardiovascular, ele adiciona.

O tipo de nanoparticle usado para entregar genes neste estudo foi aprovado já clìnica; está sendo usado em uma droga, comércio-nomeada Onpattro, dado aos pacientes com uma condição genética progressiva chamada o amyloidosis, que interrompe a função do órgão através dos depósitos prejudiciais da proteína do amyloid.

Sahay e aluno diplomado Siddharth Patel, primeiro autor no estudo, encontrado que os phytosterols - moléculas planta-baseadas quimicamente similares ao colesterol - mudam a forma dos nanoparticles de esférico a poliédrico e fazem com que se mova mais rapidamente.

Isso é importante porque uma vez dentro de uma pilha, a maneabilidade da necessidade dos nanoparticles para o escape que precisam de fazer: de um compartimento de pilha conhecido como um endosome no cytosol, onde os genes entregados podem executar sua função pretendida.

Um dos desafios os mais grandes na entrega dos genes é que menos de 2% dos nanoparticles alcançam o cytosol. Se você acima da dose para obter lá mais genes, agora você tem problemas com toxicidade, mais o custo vai mais altamente. Mas a forma dos nanoparticles muda devido a estes analogs naturais do colesterol, e a forma nova ajuda-os a entregar melhor genes. Os analogs impulsionam a entrega do gene a dobra 10 vezes e às vezes 200.”

Gaurav Sahay, professor adjunto de ciências farmacêuticas na faculdade de OSU da farmácia

Encontrar pode ser usado para fazer as partículas inalantes que podem cruzar diversas barreiras no pulmão em uma fibrose cística paciente, permitindo pacientes de ser tratado com a eficácia muito mais alta, Sahay adicionou.

“Neste a pesquisa a mais atrasada, nós supor que com as inclusões análogas, haveria umas mudanças da forma e umas mudanças com como os nanoparticles interagem com a pilha e como a pilha as percebe,” o Patel disse. “Por exemplo, os sterols puderam ajudá-los a obter aos ribosomes para a tradução mais rápida. Isto abre uma área de pesquisa nova inteira - a forma e a estrutura e a composição dos nanoparticles líquidos tornam-se agora bastante relevantes. Nós apenas estamos riscando a superfície na maneira a construir LNPs com um projecto racional para obter propriedades diferentes para tratar doenças diferentes com o pilha-tipo especificidade.”

Cientistas em Duke University e em terapêutica de Moderna, uma empresa Massachusetts-baseada de Biotech que seja um líder na terapia genética mRNA-baseada, igualmente colaborada no estudo.

O coração nacional, o pulmão e o instituto do sangue, o instituto nacional da imagem lactente e da tecnologia biológica biomedicáveis, a fundação da fibrose cística, a terapêutica de Moderna e a faculdade da farmácia apoiaram a pesquisa.

A fundação da fibrose cística concedeu a Sahay uns $800.000 adicionais para continuar este trabalho, empurrando o após a marca $4,5 milhões no financiamento de todas as fontes para estudar terapias da fibrose cística.

Source:
Journal reference:

Patel, S., et al. (2020) Naturally-occurring cholesterol analogues in lipid nanoparticles induce polymorphic shape and enhance intracellular delivery of mRNA. Nature Communications. doi.org/10.1038/s41467-020-14527-2.