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los parientes Instalación-basados del colesterol podrían reforzar lanzamiento gen-infundido del nanoparticle

los nanoparticles Gen-infundidos usados para combate enfermedad trabajan mejor cuando incluyen a parientes instalación-basados del colesterol porque su ayuda de la forma y de la estructura que los genes consiguen donde necesitan ser células interiores.

Las conclusión de los investigadores de la universidad de estado de Oregon, publicados hoy en comunicaciones de la naturaleza, son importantes porque muchas enfermedades que no se pueden tratar efectivo con las drogas convencionales pueden ser tratadas genético - la entrega de los ácidos nucléicos ante las células enfermas así que ellas puede hacer las proteínas correctas necesarias para la salud.

Esos tratamientos genéticos confían en los dispositivos del transporte que alcanzan su destino con un alto índice de éxito y que liberan su cargamento efectivo.

Gaurav Sahay, profesor adjunto de ciencias farmacéuticas en la universidad de OSU de la farmacia, estudia nanoparticles lípido-basados como vehículo de lanzamiento del gen, con un foco en fibrosis quística.

La fibrosis quística es un desorden genético progresivo que los resultados en la infección persistente del pulmón y afligen a 30.000 personas en los E.E.U.U., con cerca de 1.000 nuevos casos diagnosticados cada año.

Más de tres cuartos de pacientes es diagnosticado por la edad 2, y a pesar de avances constantes en el alivio de complicaciones, la esperanza de vida mediana de los pacientes de la fibrosis quística sigue siendo apenas 40 años.

Un gen defectuoso - el regulador de la conductancia de la transmembrana de la fibrosis quística, o CFTR - causas la enfermedad, que es caracterizada por la deshidratación del pulmón y la acumulación mucosa que ciega la aerovía.

Hace dos años, Sahay y otros científicos y clínicos en la universidad de OSU y de la salud y de la ciencia de Oregon demostraron el prueba-de-concepto para una nueva, perfeccionada terapia de la fibrosis quística: el cargar químicamente modificó el ARN de mensajero de CFTR en los nanoparticles lípido-basados, creando el remedio molecular que se podría inhalar simple en casa.

La aproximación mRNA-cargada del nanoparticle hace las células hacer la proteína correcta, permitiendo que las células regulen correctamente el transporte del cloruro y del agua, que es crítico a la función respiratoria sana.

Colesterol, una substancia cerosa que la carrocería utiliza para hacer las células sanas, se piensa para ofrecer estabilidad en estos nanocarriers del gen. En el último estudio, Sahay y los colaboradores reforzaron lanzamiento del gen usando análogos instalación-basados del colesterol en lugar de otro. Otra más de estos esteroles instalación-derivados es una subsidio por enfermedad cardiovascular, él agrega.

El tipo de nanoparticle usado para entregar genes en este estudio se ha aprobado ya clínico; se está utilizando en una droga, comercio-nombrada Onpattro, dado a los pacientes con una condición genética progresiva llamada el amyloidosis, que rompe la función del órgano a través de depósitos dañinos de la proteína amiloidea.

Sahay y estudiante de tercer ciclo Siddharth Patel, primer autor en el estudio, encontrado que los phytosterols - moléculas instalación-basadas químicamente similares al colesterol - cambian la forma de los nanoparticles de esférico a polihédrico y lo hacen moverse más rápidamente.

Eso es importante porque una vez dentro de una célula, la maniobrabilidad de la necesidad de los nanoparticles para el escape que necesitan hacer: de una división de célula conocida como endosome en el cytosol, donde los genes entregados pueden realizar su función prevista.

Uno de los retos más grandes del lanzamiento de genes es que menos los de 2% de los nanoparticles alcanzan el cytosol. Si usted encima de la dosis para conseguir más genes allí, ahora usted tiene problemas con toxicidad, más el costo pasa a ALTO. Pero la forma de los nanoparticles cambia debido a estos análogos naturales del colesterol, y la nueva forma les ayuda para entregar genes mejor. Los análogos refuerzan lanzamiento del gen el doblez diez veces y a veces 200.”

Gaurav Sahay, profesor adjunto de ciencias farmacéuticas en la universidad de OSU de la farmacia

El encontrar se puede utilizar para hacer las partículas inhalables que pueden cruzar varias barreras en el pulmón en una fibrosis quística paciente, permitiendo a pacientes ser tratado con una eficacia mucho más alta, Sahay agregó.

“En esto la última investigación, presumimos que con las partículas extrañas analógicas, habría cambios de la forma y cambios con cómo los nanoparticles obran recíprocamente con la célula y cómo la célula las percibe,” Patel dijo. “Por ejemplo, los esteroles pudieron ayudarles para conseguir a los ribosomas para la traslación más rápida. Esto abre un nuevo campo de investigación entero - la forma y la estructura y la composición de los nanoparticles líquidos llegan a ser muy relevantes ahora. Apenas estamos arañazo la superficie en la manera a construir LNPs con un diseño racional para conseguir diversas propiedades para tratar diversas enfermedades con el célula-tipo especificidad.”

Científicos en Duke University y la terapéutica de Moderna, una empresa Massachusetts-basada de Biotech que es un líder en terapia génica mRNA-basada, también colaborada en el estudio.

El corazón nacional, el pulmón y el instituto de la sangre, el instituto nacional de la proyección de imagen y de la bioingeniería biomédicas, el asiento de la fibrosis quística, la terapéutica de Moderna y la universidad de la farmacia soportaron la investigación.

El asiento de la fibrosis quística ha concedido a Sahay $800.000 adicionales para continuar este trabajo, activándolo más allá de la marca $4,5 millones en el financiamiento de todas las fuentes para estudiar terapias de la fibrosis quística.

Source:
Journal reference:

Patel, S., et al. (2020) Naturally-occurring cholesterol analogues in lipid nanoparticles induce polymorphic shape and enhance intracellular delivery of mRNA. Nature Communications. doi.org/10.1038/s41467-020-14527-2.