L'étude neuve augmente la connaissance sur le rôle de suppresseur de tumeur des protéines de HERC

La protéine de RAF pourrait être un objectif thérapeutique pour traiter la croissance tumorale dans des voies réglées par la protéine p38, selon une étude neuve publiée dans les états scientifiques de tourillon par une équipe des experts des sciences de faculté de médecine et de santé de l'université de Barcelone et de l'institut de Bellvitge pour la recherche biomédicale (IDIBELL).

L'étude analyse les mécanismes qui règlent quelques voies moléculaires de signalisation liées à la carcinogenèse et à la progression tumorale et ouvre des points de vue neufs au combat contre le cancer humain.

Parmi les participants à l'étude neuve, aboutie par professeur José Luis Rosa, sont Leonardo Pedrazza de chercheurs, Taiane Schneider, Ramon Bartrons et Francesc Ventura, du service des sciences physiologiques de l'UB et de l'IDIBELL.

Comment la ligase HERC1 règle-t-elle l'activation de la kinase ERK et p38 ?

La protéine p38, qui appartient à la famille de la kinase mitogène-activée (kinase de PLAN ou de MAPK), est un facteur avec un rôle distingué en réponse aux signes cellulaires de tension et au contrôle de la prolifération et du progrès des cellules tumorales.

Protéines de MAPK et les kinases de régulateur - MAPKK et MAPKKK- participent en cascades intracellulaires de signalisation telles que la voie de RAF/MEK/ERK, qui règle les procédés essentiels de cellules (accroissement, prolifération, différenciation, survie et migration des cellules). Les dysfonctionnements dans le règlement de ces voies moléculaires de signalisation peuvent modifier le cycle physiologique de la cellule et pour cette raison pour produire de la prolifération et de l'accroissement de tumeur.

L'étude publiée dans les états scientifiques de tourillon décrit pour la première fois comment l'enzyme HERC1 - la ligase d'ubiquitine peut régler le procédé de la migration des cellules par le MKK·voie de la signalisation /p38, réglée par le facteur de C-RAF.

L'étude neuve augmente la connaissance sur le rôle de suppresseur de tumeur des protéines de HERC (ligase d'ubiquitine) ; enzymes qui règlent le fonctionnement de quelques protéines impliquées dans les procédés tels que la croissance des cellules et la prolifération par son inscription moléculaire avec des molécules d'ubiquitine (ubiquitination). En particulier, l'étude neuve indique HERC1 le sable de la ligase i pour régler l'activation de la kinase ERK et p38 par le syndicat des molécules d'ubiquitine avec le facteur de C-RAF.

Selon les auteurs, la découverte d'une transmission inattendue entre les protéines de RAF et la voie MKK3/p38 ouvre des points de vue neufs concernant de futurs objectifs thérapeutiques dans le combat contre les cancers humains.

D'ailleurs, l'organisme de recherche a une expérience distinguée dans l'étude des protéines de HERC et de leur tige à plusieurs pathologies (cancer, ataxie, etc.). Dans les études précédentes, l'équipe contribuée à la caractérisation fonctionnelle de deux kinases d'ubiquitine - HERC1 et HERC2 (frontières en oncologie, 2019)-- et la description du rôle de la ligase HERC1 dans le règlement de la prolifération cellulaire par l'activation de la voie de signalisation d'ERK par un mécanisme qui affecte l'ubiquitination et la dégradation de C-RAF (Oncotarget, 2018).

Ligase HERC2 et règlement p5 de la protéine, suppresseur de tumeur

Dans une autre étude, qui était publiée en oncologie moléculaire de tourillon, les experts de l'UB et IDIBELL ont déclaré que la protéine Mdm2 - le régulateur principal de la protéine p53, éliminateur de tumeur, fait partie du composé ternaire connu sous le nom de p53-HERC2-NEURL4. Les auteurs de cette étude sont les experts Jesús García Cano, Susana Sánchez Tena, Joan Sala Gaston, Agnès Figueras, Francesc Viñals, Ramon Bartrons et Francesc Ventura, sous la direction de professeur José Luis Rosa.

Dans des procédés de tumeur, les cellules tumorales ne répondent pas aux signes moléculaires qui peuvent empêcher son accroissement prolifératif. La protéine p53, qui est codée par le gène TP53, est un facteur de transcription qui règle l'expression des gènes liés à la réparation d'ADN, à la stabilité génomique, à l'inhibition de la progression du cycle cellulaire, à la sénescence et à l'apoptose (mort cellulaire).

Dans plus de 50% de cancers humains, le gène TP53 est muté et produit d'une protéine non fonctionnelle p53 qui induit la prolifération et l'accroissement des cellules tumorales. La forme active de p53 est constituée par un tetrameter de quatre sous-unités identiques, et les niveaux de la protéine sont strictement réglés par la ligase de l'ubiquitine Mdm2. Dans un circuit négatif de rétro-alimentation, l'expression génétique de Mdm2 est transcriptionally réglée par p53.

Selon l'étude neuve, l'enzyme Mdm2 est également une partie du p53-HERC2-NEURL4 complexe, ainsi une diminution des niveaux HERC2 réduit également l'expression du Mdm2-carrier ARN et pour cette raison, sa transcription. Quand l'ADN est endommagé par l'effet de l'agent produit chimique-thérapeutique de bléomycine, la protéine Mdm2 dissocie du p53-HERC2-NEURL4 complexe et augmente la phosphorylation et l'acétylation de la protéine p53 liée à HERC2 et à NEURL4.

L'étude déclare également que Mdm2 le promoteur - qui contient des éléments de réponse à p53- concurrence HERC2 pour le syndicat de p53, une caractéristique qui pourrait expliquer le rôle de HERC2 dans le règlement du circuit p53-Mdm2, et pour cette raison, son fonctionnement dans les mécanismes moléculaires de l'élimination de tumeur.

Source:
Journal references:

Pedrazza, L., et al. (2020) The ubiquitin ligase HERC1 regulates cell migration via RAF-dependent regulation of MKK3/p38 signaling. Scientific Reports. doi.org/10.1038/s41598-020-57756-7.

García-Cano, J., et al. (2019) Regulation of the MDM2-p53 pathway by the ubiquitin ligase HERC2. Molecular Oncology. doi.org/10.1002/1878-0261.12592.