Il nuovo studio amplia la conoscenza sul ruolo del tumore-soppressore delle proteine di HERC

La proteina di RAF potrebbe essere un obiettivo terapeutico per trattare la crescita del tumore nelle vie regolamentate dalla proteina p38, secondo un nuovo studio pubblicato nei rapporti scientifici del giornale da un gruppo degli esperti della facoltà delle scienze di salubrità e della medicina dell'università di Barcellona e dell'istituto di Bellvitge per la ricerca biomedica (IDIBELL).

Lo studio analizza i meccanismi che regolamentano alcune vie molecolari di segnalazione relative a carcinogenesi ed alla progressione del tumore ed apre le nuove prospettive alla lotta contro cancro umano.

Fra i partecipanti al nuovo studio, piombo dal professor José Luis Rosa, sono Leonardo Pedrazza dei ricercatori, Taiane Schneider, Ramon Bartrons e Francesc Ventura, dal dipartimento delle scienze fisiologiche del UB e del IDIBELL.

Come la ligasi HERC1 regolamenta l'attivazione della chinasi ERK e p38?

La proteina p38, che appartiene alla famiglia della chinasi mitogene-attivata (chinasi di MAPK o della MAPPA), è un fattore con un ruolo distinto nella risposta ai segnali cellulari di sforzo ed al controllo di proliferazione e di progresso delle celle del tumore.

Proteine di MAPK e le chinasi del regolatore - MAPKK e MAPKKK- partecipano in cascate intracellulari di segnalazione quale la via di RAF/MEK/ERK, che gestisce i trattamenti essenziali delle cellule (migrazione di crescita, di proliferazione, di differenziazione, di sopravvivenza e delle cellule). Le disfunzioni nel regolamento di queste vie molecolari di segnalazione possono alterare il ciclo fisiologico della cella e quindi per generare la proliferazione e la crescita del tumore.

Lo studio pubblicato nei rapporti scientifici del giornale descrive per la prima volta come l'enzima HERC1 - la ligasi di ubiquitin può regolamentare il trattamento di migrazione delle cellule con il MKK·via di segnalazione /p38, regolamentata dal fattore di C-RAF.

Il nuovo studio amplia la conoscenza sul ruolo del tumore-soppressore delle proteine di HERC (ligasi di ubiquitin); gli enzimi che regolamentano la funzione di alcune proteine hanno compreso nei trattamenti quali la crescita e la proliferazione delle cellule attraverso la sua marcatura molecolare con le molecole di ubiquitin (ubiquitination). In particolare, il nuovo studio rivela HERC1 il nero della ligasi i per regolamentare l'attivazione della chinasi ERK e p38 attraverso l'unione delle molecole di ubiquitin con il fattore di C-RAF.

Secondo gli autori, la scoperta di una comunicazione inattesa fra le proteine di RAF e la via MKK3/p38 apre le nuove prospettive per quanto riguarda gli obiettivi terapeutici futuri nella lotta contro i cancri umani.

Inoltre, il gruppo di ricerca ha un'esperienza distinta nello studio sulle proteine di HERC e sul loro collegamento a parecchie patologie (cancro, atassia, ecc.). Negli studi precedenti, nel gruppo contribuito alla caratterizzazione funzionale di due chinasi di ubiquitin - HERC1 e in HERC2 (frontiere in oncologia, 2019)-- e la descrizione del ruolo della ligasi HERC1 nel regolamento della proliferazione delle cellule con l'attivazione della via di segnalazione di ERK attraverso un meccanismo che pregiudica il ubiquitination e la degradazione di C-RAF (Oncotarget, 2018).

Ligasi HERC2 e regolamento p5 di proteina, soppressore del tumore

In un altro studio, che è stato pubblicato in oncologia molecolare del giornale, gli esperti del UB e IDIBELL hanno specificato che proteina Mdm2 - il regolatore principale p53 della proteina, soppressore del tumore, fa parte del complesso ternario conosciuto come p53-HERC2-NEURL4. Gli autori di questo studio sono gli esperti Jesús García Cano, Susana Sánchez Tena, Joan Sala Gaston, Agnès Figueras, Francesc Viñals, Ramon Bartrons e Francesc Ventura, sotto la supervisione del professor José Luis Rosa.

Nei trattamenti del tumore, le celle del tumore non rispondono ai segnali molecolari che possono inibire la sua crescita proliferativa. La proteina p53, che è codificata dal gene TP53, è un fattore di trascrizione che regolamenta l'espressione dei geni relativi alla riparazione del DNA, alla stabilità genomica, all'inibizione di progressione del ciclo cellulare, alla senescenza ed al apoptosis (morte delle cellule).

In più di 50% dei cancri umani, il gene TP53 è mutato e genera una proteina non funzionale p53 che induce la proliferazione e la crescita delle celle del tumore. L'intervento concreto di p53 è costituito da un tetrameter di quattro sottounità identici ed i livelli della proteina sono regolamentati rigorosamente dalla ligasi di ubiquitin Mdm2. In un circuito negativo dell'retro-alimentazione, l'espressione genic di Mdm2 transcriptionally è regolamentata da p53.

Secondo il nuovo studio, l'enzima Mdm2 fa parte egualmente del p53-HERC2-NEURL4 complesso, in modo da una diminuzione dei livelli HERC2 egualmente diminuisce l'espressione del Mdm2-carrier ARN e quindi, la sua trascrizione. Quando il DNA è danneggiato dall'effetto dell'agente prodotto-terapeutico della bleomicina, la proteina Mdm2 dissocia dal p53-HERC2-NEURL4 complesso ed aumenta la fosforilazione e l'acetilazione della proteina p53 limitata a HERC2 e a NEURL4.

Lo studio egualmente specifica che Mdm2 il promotore - che contiene gli elementi di risposta a p53- compete contro HERC2 per l'unione di p53, una funzionalità che potrebbe spiegare il ruolo di HERC2 nel regolamento del circuito p53-Mdm2 e quindi, la sua funzione nei meccanismi molecolari di soppressione del tumore.

Source:
Journal references:

Pedrazza, L., et al. (2020) The ubiquitin ligase HERC1 regulates cell migration via RAF-dependent regulation of MKK3/p38 signaling. Scientific Reports. doi.org/10.1038/s41598-020-57756-7.

García-Cano, J., et al. (2019) Regulation of the MDM2-p53 pathway by the ubiquitin ligase HERC2. Molecular Oncology. doi.org/10.1002/1878-0261.12592.