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O estudo novo expande o conhecimento no papel do tumor-supressor de proteínas de HERC

A proteína do RAF poderia ser um alvo terapêutico para tratar o crescimento do tumor em caminhos regulados pela proteína p38, de acordo com um estudo novo publicado nos relatórios científicos do jornal por uma equipe dos peritos da faculdade de ciências da medicina e da saúde da universidade de Barcelona e do instituto de Bellvitge para a pesquisa biomedicável (IDIBELL).

O estudo analisa os mecanismos que regulam alguns caminhos moleculars da sinalização relativos à carcinogénese e à progressão do tumor e abre novas perspectivas à luta contra o cancro humano.

Entre os participantes no estudo novo, conduzido pelo professor José Luis Rosa, são Leonardo Pedrazza dos pesquisadores, Taiane Schneider, Ramon Bartrons e Francesc Ventura, do departamento de ciências fisiológicos do UB e do IDIBELL.

Como a ligase HERC1 regula a activação da quinase ERK e p38?

A proteína p38, que pertence à família da quinase mitogen-ativada (quinase do MAPA ou do MAPK), é um factor com um distinto papel na resposta aos sinais celulares do esforço e ao controle da proliferação e do progresso de pilhas do tumor.

Proteínas de MAPK e as quinase do regulador - MAPKK e MAPKKK- participam em cascatas intracelulares da sinalização tais como o caminho de RAF/MEK/ERK, que controla os processos essenciais da pilha (migração do crescimento, da proliferação, da diferenciação, da sobrevivência e da pilha). As deficiências orgânicas no regulamento destes caminhos moleculars da sinalização podem alterar o ciclo fisiológico da pilha e conseqüentemente para gerar a proliferação e o crescimento do tumor.

O estudo publicado nos relatórios científicos do jornal descreve pela primeira vez como a enzima HERC1 - a ligase do ubiquitin pode regular o processo de migração da pilha com o MKK·caminho da sinalização /p38, regulado pelo factor de C-RAF.

O estudo novo expande o conhecimento no papel do tumor-supressor de proteínas de HERC (ligase do ubiquitin); as enzimas que regulam a função de algumas proteínas envolveram nos processos tais como o crescimento e a proliferação da pilha através de sua marcação molecular com as moléculas do ubiquitin (ubiquitination). Em particular, o estudo novo revela a ligase HERC1 mim zibelina para regular a activação da quinase ERK e p38 através da união de moléculas do ubiquitin com o factor de C-RAF.

De acordo com os autores, a descoberta de uma comunicação inesperada entre proteínas do RAF e o caminho MKK3/p38 abrem novas perspectivas em relação aos alvos terapêuticos futuros na luta contra cancros humanos.

Além disso, o grupo de investigação tem uma distinta experiência no estudo de proteínas de HERC e de sua relação a diversas patologias (cancro, ataxia, etc.). Em estudos precedentes, na equipe contribuída à caracterização funcional de duas quinase do ubiquitin - HERC1 e em HERC2 (fronteiras na oncologia, 2019)-- e a descrição do papel da ligase HERC1 no regulamento da proliferação de pilha com a activação do caminho da sinalização de ERK através de um mecanismo que afecte o ubiquitination e a degradação de C-RAF (Oncotarget, 2018).

Ligase HERC2 e regulamento p5 da proteína, supressor do tumor

Em um outro estudo, que fossem publicados na oncologia molecular do jornal, os peritos do UB e IDIBELL indicaram que a proteína Mdm2 - o regulador principal p53 da proteína, supressor do tumor, é parte do complexo ternário conhecido como p53-HERC2-NEURL4. Os autores deste estudo são os peritos Jesús García Cano, Susana Sánchez Tena, Joana Sala Gaston, Agnès Figueras, Francesc Viñals, Ramon Bartrons e Francesc Ventura, sob a supervisão do professor José Luis Rosa.

Em processos do tumor, as pilhas do tumor não respondem aos sinais moleculars que podem inibir seu crescimento proliferative. A proteína p53, que é codificada pelo gene TP53, é um factor da transcrição que regule a expressão dos genes relativos à reparação do ADN, à estabilidade genomic, à inibição de progressão do ciclo de pilha, ao senescence e ao apoptosis (morte celular).

Em mais de 50% de cancros humanos, o gene TP53 é transformado e gera uma proteína não-funcional p53 que induza a proliferação e o crescimento de pilhas do tumor. O formulário activo de p53 é constituído por um tetrameter de quatro secundário-unidades idênticas, e os níveis da proteína são regulados restrita pela ligase do ubiquitin Mdm2. Em um circuito negativo do retro-alimentation, a expressão genic de Mdm2 é regulada transcriptionally por p53.

De acordo com o estudo novo, a enzima Mdm2 é igualmente parte do p53-HERC2-NEURL4 complexo, assim que uma diminuição dos níveis HERC2 igualmente reduz a expressão do Mdm2-carrier ARN e conseqüentemente, sua transcrição. Quando o ADN é danificado pelo efeito do agente produto-terapêutico da bleomicina, a proteína Mdm2 dissocia-se do p53-HERC2-NEURL4 complexo e aumenta-se a fosforilação e a acetificação da proteína p53 limitada a HERC2 e a NEURL4.

O estudo igualmente indica que Mdm2 o promotor - que contem elementos da resposta a p53- compete contra HERC2 para a união de p53, uma característica que poderia explicar o papel de HERC2 no regulamento do circuito p53-Mdm2, e conseqüentemente, sua função nos mecanismos moleculars da supressão do tumor.

Source:
Journal references:

Pedrazza, L., et al. (2020) The ubiquitin ligase HERC1 regulates cell migration via RAF-dependent regulation of MKK3/p38 signaling. Scientific Reports. doi.org/10.1038/s41598-020-57756-7.

García-Cano, J., et al. (2019) Regulation of the MDM2-p53 pathway by the ubiquitin ligase HERC2. Molecular Oncology. doi.org/10.1002/1878-0261.12592.