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El nuevo estudio despliega el conocimiento en el papel del tumor-supresor de las proteínas de HERC

La proteína de la Royal Air Force podría ser un objetivo terapéutico para tratar el incremento del tumor en caminos regulados por la proteína p38, según un nuevo estudio publicado en los partes científicos del gorrón por personas de los expertos de la facultad de ciencias del remedio y de la salud de la universidad de Barcelona y del instituto de Bellvitge para la investigación biomédica (IDIBELL).

El estudio analiza los mecanismos que regulan algunos caminos moleculares de la transmisión de señales relacionados con la carcinogénesis y la progresión del tumor y abre nuevas perspectivas en el combate contra cáncer humano.

Entre los participantes en el nuevo estudio, llevado por profesor José Luis Rosa, son Leonardo Pedrazza de los investigadores, Taiane Schneider, Ramón Bartrons y Francesc Ventura, del departamento de las ciencias fisiológicas del UB y del IDIBELL.

¿Cómo la ligasa HERC1 regula la activación de la cinasa ERK y p38?

La proteína p38, que pertenece a la familia de cinasa mitógeno-activada (cinasa del MAPA o de MAPK), es un factor con un papel distinguido en la reacción a las señales celulares de la tensión y al mando de la proliferación y del progreso de las células del tumor.

Proteínas de MAPK y las cinasas del regulador - MAPKK y MAPKKK- participan en cascadas intracelulares de la transmisión de señales tales como el camino de RAF/MEK/ERK, que controla los procesos esenciales de la célula (migración del incremento, de la proliferación, de la diferenciación, de la supervivencia y de la célula). Las disfunciones en la regla de estos caminos moleculares de la transmisión de señales pueden alterar el ciclo fisiológico de la célula y por lo tanto para generar la proliferación y el incremento del tumor.

El estudio publicado en los partes científicos del gorrón describe por primera vez cómo la enzima HERC1 - la ligasa del ubiquitin puede regular el proceso de la migración de la célula con el MKK·camino de la transmisión de señales /p38, regulado por el factor de C-RAF.

El nuevo estudio despliega el conocimiento en el papel del tumor-supresor de las proteínas de HERC (ligasa del ubiquitin); las enzimas que regulan la función de algunas proteínas implicaron en procesos tales como incremento y proliferación de la célula a través de su marca molecular con las moléculas del ubiquitin (ubiquitination). Particularmente, el nuevo estudio revela HERC1 el sable de la ligasa i para regular la activación de la cinasa ERK y p38 a través de la unión de las moléculas del ubiquitin con el factor de C-RAF.

Según los autores, el descubrimiento de una comunicación inesperada entre las proteínas de la Royal Air Force y el camino MKK3/p38 abre nuevas perspectivas con respecto a los objetivos terapéuticos futuros en el combate contra cánceres humanos.

Por otra parte, el grupo de investigación tiene una experiencia distinguida en el estudio de las proteínas de HERC y de su eslabón a varias patologías (cáncer, ataxia, etc.). En los estudios anteriores, las personas contribuidas a la caracterización funcional de dos cinasas del ubiquitin - HERC1 y HERC2 (fronteras en oncología, 2019)-- y la descripción del papel de la ligasa HERC1 en la regla de la proliferación de célula con la activación del camino de la transmisión de señales de ERK a través de un mecanismo que afecta al ubiquitination y a la degradación de C-RAF (Oncotarget, 2018).

Ligasa HERC2 y regla p5 de la proteína, supresor del tumor

En otro estudio, que fueron publicados en la oncología molecular del gorrón, los expertos del UB e IDIBELL declararon que la proteína Mdm2 - el regulador principal p53 de la proteína, supresor del tumor, es parte del complejo ternario conocido como p53-HERC2-NEURL4. Los autores de este estudio son los expertos Jesús García Cano, Susana Sánchez Tena, Joan Sala Gastón, Agnès Figueras, Francesc Viñals, Ramón Bartrons y Francesc Ventura, bajo supervisión de profesor José Luis Rosa.

En procesos del tumor, las células del tumor no responden a las señales moleculares que pueden inhibir su incremento proliferativo. La proteína p53, que es cifrada por el gen TP53, es un factor de la transcripción que regula la expresión de los genes relacionados con la reparación de la DNA, la estabilidad genomic, la inhibición de la progresión del ciclo celular, la senectud y el apoptosis (muerte celular).

En más el de 50% de cánceres humanos, el gen TP53 es transformado y genera una proteína no funcional p53 que induzca la proliferación y el incremento de las células del tumor. La forma activa de p53 es constituida por un tetrameter de cuatro subunidades idénticas, y los niveles de la proteína son regulados estrictamente por la ligasa del ubiquitin Mdm2. En un circuito negativo de la retro-alimentación, la expresión genic de Mdm2 transcriptionally es regulada por p53.

Según el nuevo estudio, la enzima Mdm2 es también parte del p53-HERC2-NEURL4 complejo, así que una disminución de los niveles HERC2 también reduce la expresión del Mdm2-carrier ARN y por lo tanto, su transcripción. Cuando la DNA es dañada por el efecto del agente substancia-terapéutico de la bleomicina, la proteína Mdm2 desasocia del p53-HERC2-NEURL4 complejo y aumenta la fosforilación y la acetilación de la proteína p53 limitada a HERC2 y a NEURL4.

El estudio también declara que Mdm2 el promotor - que contiene elementos de la reacción a p53- compite contra HERC2 para la unión de p53, una característica que podría explicar el papel de HERC2 en la regla del circuito p53-Mdm2, y por lo tanto, su función en los mecanismos moleculares de la supresión del tumor.

Source:
Journal references:

Pedrazza, L., et al. (2020) The ubiquitin ligase HERC1 regulates cell migration via RAF-dependent regulation of MKK3/p38 signaling. Scientific Reports. doi.org/10.1038/s41598-020-57756-7.

García-Cano, J., et al. (2019) Regulation of the MDM2-p53 pathway by the ubiquitin ligase HERC2. Molecular Oncology. doi.org/10.1002/1878-0261.12592.