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L'étude neuve découvre les gènes humains réglant l'infection à VIH

Les virus sont des parasites. La seule voie qu'ils peuvent se développer est en détournant leurs hôtes. Quand ils infectent un hôte humain, les virus emploient les protéines humaines pour multiplier et modifier les cellules humaines pour supporter l'infection. En même temps, l'hôte humain active des mécanismes de défense pour combattre l'infection.

La plupart de courant dope contre des viraux infection visent le virus lui-même. Mais les scientifiques sont intéressés par les traitements se développants qui orientent pour des protéines d'hôte au lieu, ou les gènes qui les produisent, en partie parce que de tels traitements sont censés moins vraisemblablement pour obtenir la résistance au médicament. Une compréhension détaillée des interactions de virus-hôte est essentielle à la réussite de cette stratégie.

Une équipe de malle institue des scientifiques aboutis par le chercheur supérieur Nevan Krogan, PhD, avait catalogué les protéines d'hôte qui grippent matériel aux protéines de virus. Ces interactions matérielles recensent les protéines humaines que le virus peut employer pour infecter des cellules et pour propager. Cependant, elles n'indiquent pas comment les protéines d'hôte fonctionnent ensemble pour faciliter l'infection.

Pour adresser cet écartement, le scientifique David Gordon, PhD de Krogan et de personnel, avec des collègues chez Uc San Francisco (UCSF), centre d'enseignement supérieur Dublin, et l'École de Médecine de mont Sinaï, ont développé une voie neuve de comprendre comment les cellules hôte règlent l'infection à VIH en cellules humaines.

Leur approche nécessite de perturber des gènes d'hôte plutôt que des protéines. Elle est basée sur l'idée, frayée par Krogan, que vous obtenez des informations plus riches sur les fonctionnements des gènes--et les protéines qu'ils codent--quand vous désactivez les gènes dans les paires, au lieu d'un. Dans un papier publié en cellule moléculaire, l'équipe décrit un plan des gènes réglant l'infection à VIH en cellules humaines, qu'elles ont établies en évaluant plus de 63.000 combinaisons des gènes humains liés à l'infection à VIH.

Le VIH est une préoccupation importante de santé publique, avec 36,7 millions de personnes environ vivant avec l'infection chronique, et plus de 20,9 millions de personnes recevant le traitement continus. L'étude du choc des disruptions de génique dans les paires plutôt que fournit un l'information importante sur la façon dont les gènes fonctionnent ensemble pour négocier l'infection par un virus, mettant en valeur des procédés que nous pouvons viser avec des médicaments pour empêcher l'infection. »

Nevan Krogan, Ph.D., chercheur supérieur, professeur de cellulaire et de la pharmacologie moléculaire à UCSF, et directeur de l'institut quantitatif de biosciences d'UCSF

Le plan, au lequel l'équipe se réfère comme plan viral d'epistasis (VE-PLAN), est une avance essentielle pour la recherche de VIH de plusieurs autres voies. Pour une chose, il découvre un ensemble de gènes précédemment insoupçonné exigés pour l'accroissement du virus en cellules humaines. Pour des des autres, le VE-PLAN peut être employé pour analyser comment les différents mutants de VIH affectent des cellules hôte ou pour vérifier les médicaments qui perturbent des interactions de VIH-hôte.

Force dans les numéros

Le ve-PLAN est une adaptation de l'E-MAP, que Krogan et ses collègues ont frayé un chemin et ont raffiné au cours des 15 dernières années pour recenser les gènes qui règlent comment les cellules se développent. Au faisceau de cette approche est la capacité du laboratoire de Krogan de perturber un grand nombre de gènes, de les vérifier dans les paires, et d'analyser les résultats par l'intermédiaire des méthodes de calcul sophistiquées.

« Le principe derrière des E-Plans est que quand vous perturbez deux gènes immédiatement et examinez le choc sur une cellule, vous voyez parfois les effets qui sont sensiblement plus grands ou plus petits que vous auriez prévu de l'effet de perturber l'un ou l'autre seul de gène, » avez dit Krogan.

Ces effets inattendus proposent que les fonctionnements des deux gènes soient relatifs. D'ailleurs, en effectuant ces par paires perturbations en travers des centaines de gènes, les scientifiques peuvent trouver des groupes de gènes avec les configurations assimilées des interactions, un signe qu'ils sont susceptibles de participer au même processus moléculaire.

« Et ainsi, au lieu de trouver les gènes importants un par un, vous pouvez d'un seul trait recenser multiple, les réseaux distincts des gènes affectant le procédé que vous étudiez, » a dit Gordon.

L'approche d'E-MAP a été en grande partie employée pour étudier la croissance des cellules. Gordon, en collaboration avec un stagiaire de centre d'enseignement supérieur Dublin, Ariane Watson, a dû la modifier pour étudier l'infection par un virus. La partie la plus délicate était de mettre en application un système sophistiqué d'acquisition de données et de notation, qui leur a permis de mesurer l'infection à VIH exactement en travers des centaines de milliers d'échantillons, et compare l'effet de par paires et des perturbations de gène unique.

Ce serait un effort primordialement pour vérifier toutes les combinaisons de plus de 20.000 gènes de protéine-codage dans le génome humain. Au lieu de cela, les scientifiques se sont concentrés sur des gènes déjà soupçonnés pour influencer la biologie de VIH. En particulier, ils ont employé les gènes codant un grand nombre de protéines humaines que le laboratoire de Krogan avait précédemment trouvé pour gripper aux protéines de VIH. En tout, ils ont inclus plus de 350 gènes dans leur analyse et ont vérifié par paires plus de 63.000 perturbations.

Lecteurs neufs à la surface adjacente de VIH-hôte

Bien que le VIH soit l'un des virus humains meilleur-étudiés et soit maintenant controlé par bien par le traitement antirétroviral, il n'y a aucun remède pour le HIV/SIDA. D'ailleurs, le traitement antirétroviral est coûteux, qui peut le rendre peu pratique dans de moyen-mauvais pays. La recherche des moyens neufs d'arrêter ou de supprimer le virus est, pour cette raison, toujours une priorité.

Parmi les gènes qui sont restés à l'extérieur dans le VE-PLAN étaient plusieurs membres de la famille de CNOT, dont le rôle dans la biologie de VIH avait été jamais déja déterminé. Les auteurs ont expliqué que le composé de CNOT introduit l'infection à VIH en supprimant l'immunité innée en cellules de T de CD4+, le type de cellules immunitaires que le VIH vise préférentiellement chez l'homme. L'immunité innée est un mécanisme de défense par lequel les cellules hôte peuvent combattre l'infection.

« Le choc de CNOT sur l'immunité innée est une clavette, pourtant précédemment non reconnu, voie d'hôte critique à l'infection à VIH. Il servira d'objectif thérapeutique nouvel potentiel dans de futures études, » a dit Krogan.

Par exemple, les scientifiques peuvent maintenant étudier si la désignation d'objectifs du composé de CNOT avec des médicaments pourrait être une voie d'aider le VIH des patients à combattre l'infection plus effectivement.

En outre, le VE-PLAN a découvert les gènes qui ont eu peu de choc une fois abrupts individuellement, mais un effet grand une fois testés ensemble.

« Ces gènes seraient donnés sur dans le classique, des expériences de disruption de génique, » a dit Gordon. « Elles confirment le potentiel du VE-PLAN de découvrir les mécanismes neufs par lesquels le VIH agit l'un sur l'autre avec des cellules humaines. »

La combinaison des médicaments qui visent deux de ces gènes en même temps pourrait être ainsi une stratégie thérapeutique prometteuse, particulièrement pour un virus tel que le HIV/SIDA, qui a évolué des voies multiples de fileter les moyens de ses hôtes.

Le ve-PLAN pouvait également capter les gènes qui agissent l'un sur l'autre particulièrement avec un mutant connu de VIH. Cette observation présage bien pour la capacité du VE-PLAN de recenser des facteurs distincts d'hôte affectant les formes variées du VIH, ou les mutants de virus qui surgissent en réponse aux médicaments actuellement disponibles.

Le test complémentaire avec du médicament connu pour nuire les protéines humaines VIH-associées donne aux auteurs la confiance que leur approche de VE-PLAN pourrait, à l'avenir, être employé pour examiner pour les médicaments nouveaux d'anti-VIH et pour comprendre leur mode d'action.

« Ce VE-PLAN fournit une vue sans précédent de la façon dont le VIH détourne et refait l'installation électrique les machines cellulaires en cellules humaines pendant l'infection, » a dit Krogan. « Il produira de beaucoup d'idées et d'avenues neuves de recenser et vérifier des traitements nouveaux. »

Et les avantages ne peuvent être limités à la recherche de VIH.

« Notre travail est l'épreuve-de-principe que l'approche de VE-PLAN est une voie puissante de tracer à l'extérieur la surface adjacente entre le VIH et les cellules humaines, et pour découvrir les avenues thérapeutiques neuves, » a dit Gordon. « Nous attendons avec intérêt maintenant la vérifier sur d'autres agents pathogènes. »