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L'étude expose le talon d'Achille des tumeurs mortelles de ccRCC

Un médicament expérimental déjà montré pour être sûr et pour aider quelques patients présentant le cancer à cellules rénales de cellule claire, une forme mortelle de cancer de rein, désactive effectivement sa cible moléculaire. La conclusion d'une équipe de recherche au programme de cancer du rein du centre médical du sud-ouest d'UT, publié dans la question du 15 février de la cancérologie clinique, indique une faiblesse dans ce cancer qui pourrait être encore exploité avec d'autres demandes de règlement visées à l'avenir.

Environ 70.000 cas neufs de cancer à cellules rénales de cellule claire (ccRCC) sont diagnostiqués chaque année aux États-Unis. L'espérance de vie de cinq ans après que le diagnostic soit bas avec d'autres cancers, à environ 10-12 pour cent. À la différence de beaucoup d'autres types de cancer, le ccRCC ne répond pas à la chimiothérapie ou à la radiothérapie conventionnelle.

Quand l'auteur important James Brugarolas, M.D., Ph.D., professeur de la médecine interne (hématologie/oncologie) et directeur d'étude du programme de cancer de rein à UT du sud-ouest, a commencé sa carrière il y a deux décennies, seulement un médicament a été reconnu pour traiter ce cancer. Il y a maintenant au-dessus de douzaine médicaments reconnus pour le ccRCC ; cependant, dit Brugarolas, chacun offre seulement un effet modeste sur la survie et vient avec une foule d'effets secondaires.

Recherchant de meilleures pharmaceutiques pour combattre ce cancer, les chercheurs au programme de cancer de rein se sont concentrés sur une protéine connue sous le nom de facteur hypoxie-inductible 2α (HIF-2α), que les chercheurs à UTSW ont découvert et ont décrit la première fois vers la fin des années 1990. HIF-2α est un objectif d'un von Hippel Lindau appelé de protéine de suppresseur de tumeur (VHL) qui est caractéristiquement inactivé dans la plupart des cas du ccRCC. Quand HIF-2α appareille avec HIF-1β, il peut régler l'expression de plus de 100 gènes, y compris on qui jouent des fonctions clé dans le cancer, de ce type qui règlent la formation des vaisseaux sanguins ou mettent à jour des qualités comme une cellule de cheminée.

Bien que HIF-2α ait été longtemps considéré undruggable, les chercheurs d'UTSW ont recensé une vulnérabilité dans la structure des protéines en 2009 - une poche qui joue une fonction clé en grippant à HIF-1β. Éventuellement, chercheurs aux composés recensés par UTSW qui bondissent cette poche, qui a servi de base à la fondation de Peloton Therapeutics Inc. dans l'UTSW BioCenter au district médical du sud-ouest et au développement du médicament PT2385 de l'inhibiteur HIF-2. Après le contrôle préclinique considérable dans des modèles animaux, les scientifiques à UTSW et leurs collègues ont effectué un test clinique de la phase une qui a prouvé que ce composé était sûr, bien toléré, et efficace au cancer de réglage dans 40 pour cent de patients.

Par une étude approfondie d'un sous-ensemble de patients qui ont participé à l'étude de la phase une et étaient disposés à subir le contrôle considérable, les chercheurs recherchés pour déterminer à quel point HIF-2α bloqué par PT2385 dans des patients de ccRCC, comment le détail l'effet était, et comme HIF-2α important était pour le cancer.

Les chercheurs ont exécuté des IRM avancés pour suivre le flux sanguin dans les tumeurs des patients et ont prélevé des biopsies de tumeur, ainsi que des prises de sang, à différentes remarques de temps.

Leurs résultats ont prouvé qu'à moins de pendant deux semaines après que les patients ont commencé sur le médicament, la quantité de sang diffusant dans leurs tumeurs a diminué de environ 29 pour cent en moyenne. Tandis que la cohorte des patients examinés était relativement petite, les résultats ont proposé que le médicament ait été des tumeurs affamées de sang, indiquent Ivan Pedrosa, M.D., Ph.D., professeur de la radiologie, responsable d'imagerie par résonance magnétique à UTSW, et codirigeants de l'étude. À la différence de tous autres médicaments qui recherchent à bloquer le flux sanguin aux tumeurs, mais font tellement partout, l'effet de PT2385 était spécifique pour le cancer.

Dans des tumeurs, les tests sur le tissu biopsié ont prouvé que PT2385 a effectivement dissous le HIF-2α/HIF-1β, bloquant le composé des gènes de cancer-introduction de commande. L'effet était hautement spécifique, et d'autres composés relatifs, tels que HIF-1α/HIF-1β étaient inchangés - montrer sa spécificité extrême pour HIF-2α.

Après plus qu'une année sur PT2385, la tumeur d'un patient a semblé développer la résistance au médicament, progrès inchangé. D'autres tests ont indiqué le développement d'une mutation dans HIF-2α qui a évité l'accès par le médicament dans la poche. La même mutation a été trouvée dans un deuxième patient.

Brugarolas dit que les découvertes, qui étendent des découvertes précédentes elles rapportées en nature, épreuve d'offre que HIF-2 est critique pour l'étape progressive de ccRCC et que les inhibiteurs de HIF-2α tels que PT2385 offrent une arme nouvelle et puissante contre cette maladie mortelle.

« Cette étude expose le talon d'Achille des tumeurs de ccRCC, » dit Brugarolas, qui aboutit un de juste deux programmes spécialisés Institut-montrés par cancer de ressortissant de l'excellence de recherches (SPOREs) pour le cancer de rein aux États-Unis.

Court d'un remède, qui nous luttons toujours pour arriver aux patients, nous pensons que ce médicament et d'autres futurs médicaments dans ce type pourrait offrir à une voie durable de combattre ce cancer tout en préservant la qualité de vie. »

Kevin Courtney, M.D., Ph.D., professeur agrégé d'UTSW de médecine interne (hématologie/oncologie) et premier auteur de l'étude

Source:
Journal reference:

Courtney, K.D., et al. (2020) HIF-2 Complex Dissociation, Target Inhibition, and Acquired Resistance with PT2385, a First-in-Class HIF-2 Inhibitor, in Patients with Clear Cell Renal Cell Carcinoma. Clinical Cancer Research. doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-19-1459.