Lo studio espone il tallone di Achille dei tumori micidiali del ccRCC

Una droga sperimentale già indicata per essere sicura ed aiutare alcuni pazienti con il chiaro cancro del rene delle cellule, un modulo micidiale del cancro del rene, efficacemente rende non valido il suo obiettivo molecolare. L'individuazione da un gruppo dei ricercatori al programma del Cancro del rene del centro medico sudoccidentale di UT, pubblicato nell'emissione del 15 febbraio di ricerca sul cancro clinica, rivela una debolezza in questo cancro che potrebbe più ulteriormente essere sfruttato con altri trattamenti mirati a in futuro.

Circa 70.000 nuovi casi di chiaro cancro del rene delle cellule (ccRCC) sono diagnosticati ogni anno negli Stati Uniti. La speranza di vita quinquennale dopo che la diagnosi in basso è paragonata ad altri cancri, a circa 10-12 per cento. A differenza di molti altri moduli di cancro, il ccRCC non risponde alla chemioterapia o alla radiazione convenzionale.

Quando l'autore principale James Brugarolas, M.D., Ph.D., professore di medicina interna (ematologia/oncologia) e Direttore di studio del programma del Cancro del rene a UT sudoccidentale, ha cominciato la sua carriera due decadi fa, solo un farmaco è stato approvato per trattare questo cancro. C'è ora sopra dozzina droghe approvate per ccRCC; tuttavia, dice Brugarolas, ciascuno offre soltanto un effetto modesto sulla sopravvivenza e viene con una miriade di effetti secondari.

Cercando i migliori prodotti farmaceutici per combattere questo cancro, i ricercatori al programma del Cancro del rene hanno messo a fuoco su una proteina conosciuta come il fattore ipossia-viscoelastico 2α (HIF-2α), che i ricercatori a UTSW in primo luogo hanno scoperto e descritto verso la fine degli anni 90. HIF-2α è un obiettivo di un soppressore von Hippel-Lindau chiamato proteina del tumore (VHL) che tipicamente è inattivato nella maggior parte dei casi di ccRCC. Quando HIF-2α accoppia con HIF-1β, può da regolamentare l'espressione oltre di 100 geni, compreso molti che svolgano i ruoli chiave nel cancro, come quelli che gestiscono la formazione di vasi sanguigni o mantengono le qualità del tipo di cella del gambo.

Sebbene HIF-2α lungamente sia stato considerato undruggable, i ricercatori di UTSW hanno identificato una vulnerabilità nella struttura della proteina nel 2009 - una casella che svolge un ruolo chiave in associazione a HIF-1β. Finalmente, ricercatori ai composti identificati UTSW che limitano questa casella, che ha servito da base per fondare di Peloton Therapeutics Inc. nel UTSW BioCenter al distretto medico sudoccidentale e lo sviluppo della droga PT2385 dell'inibitore HIF-2. Dopo l'estesa prova preclinica nei modelli animali, gli scienziati a UTSW ed i loro colleghi hanno eseguito un test clinico di fase una che ha indicato che questo composto era sicuro, tollerato bene ed efficace a cancro gestente in 40 per cento dei pazienti.

Con uno studio approfondito su un sottoinsieme dei pazienti che hanno partecipato allo studio di fase una ed erano disposti a subire l'estesa prova, i ricercatori cercati per determinare come HIF-2α bloccato PT2385 nei pazienti del ccRCC, quanto specifico l'effetto era e come HIF-2α importante era per il cancro.

I ricercatori hanno eseguito MRIs avanzato per seguire il flusso sanguigno all'interno dei tumori dei pazienti ed hanno prelevato le biopsie del tumore come pure i campioni di sangue, ai punti differenti di tempo.

I loro risultati hanno indicato che entro due settimane dopo che i pazienti hanno cominciato sulla droga, la quantità di sangue che circola nei loro tumori è diminuito in media da circa 29 per cento. Mentre il gruppo dei pazienti esaminati era relativamente piccolo, i risultati hanno indicato che la droga era tumori affamati da sangue, dice Ivan Pedrosa, M.D., Ph.D., professore della radiologia, capo di imaging a risonanza magnetica a UTSW e co-dirigenti dello studio. A differenza di tutte le altre droghe che cercano di bloccare il flusso sanguigno ai tumori, ma agisce in tal modo dappertutto, l'effetto di PT2385 era specifico per il cancro.

All'interno dei tumori, gli esami sul tessuto biopsiato hanno provato che PT2385 efficacemente ha dissolto il HIF-2α/HIF-1β, bloccante il complesso dai geni dipromozione d'attivazione. L'effetto era altamente specifico ed altri complessi relativi, quale HIF-1α/HIF-1β erano inalterati - mostrare la sua specificità estrema per HIF-2α.

Dopo più di un anno su PT2385, il tumore di un paziente è sembrato sviluppare la resistenza alla droga, progredire non diminuita. Ulteriori prove hanno rivelato lo sviluppo di una mutazione all'interno di HIF-2α che ha impedito l'accesso dalla droga alla casella. La stessa mutazione è stata trovata in un secondo paziente.

Brugarolas dice che i risultati, che estendono le scoperte che precedenti hanno riferito in natura, prova di offerta che HIF-2 è critico per la progressione del ccRCC e che gli inibitori di HIF-2α quale PT2385 offrono un'arma novella e potente contro questa malattia micidiale.

“Questo studio espone il tallone di Achille dei tumori del ccRCC,„ dice Brugarolas, che piombo uno di appena due programmi specializzati Istituto-designati Cancro del cittadino di eccellenza della ricerca (SPOREs) per il cancro del rene negli Stati Uniti.

A corto di una maturazione, che ancora stiamo lottando per ottenere ai pazienti, pensiamo che questa droga ed altre droghe future in questa classe potrebbe offrire ad un modo durevole combattere questo cancro mentre conservando qualità di vita.„

Kevin Courtney, M.D., Ph.D., professore associato di UTSW di medicina interna (ematologia/oncologia) e primo autore dello studio

Source:
Journal reference:

Courtney, K.D., et al. (2020) HIF-2 Complex Dissociation, Target Inhibition, and Acquired Resistance with PT2385, a First-in-Class HIF-2 Inhibitor, in Patients with Clear Cell Renal Cell Carcinoma. Clinical Cancer Research. doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-19-1459.