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O estudo expor o salto de Achilles de tumores mortais do ccRCC

Uma droga experimental já mostrada para ser segura e ajudar alguns pacientes com carcinoma renal da pilha da pilha clara, um formulário mortal do cancro do rim, desabilita eficazmente seu alvo molecular. Encontrar de uma equipe dos pesquisadores no programa do sudoeste do cancro do rim de centro médico de UT, publicada na introdução do 15 de fevereiro da investigação do cancro clínica, revela uma fraqueza neste cancro que poderia mais ser explorado com outros tratamentos visados no futuro.

Aproximadamente 70.000 novos casos da carcinoma renal da pilha da pilha clara (ccRCC) são diagnosticados cada ano nos E.U. A esperança de vida de cinco anos depois que o diagnóstico é comparado baixo com outros cancros, aproximadamente 10-12 por cento. Ao contrário de muitos outros formulários do cancro, o ccRCC não responde à quimioterapia ou à radiação convencional.

Quando o autor principal James Brugarolas, M.D., Ph.D., professor da medicina interna (hematologia/oncologia) e director do estudo do programa do cancro do rim em UT do sudoeste, começou sua carreira duas décadas há, simplesmente uma medicamentação foi aprovada para tratar este cancro. Há agora sobre dúzia drogas aprovadas para o ccRCC; contudo, diz Brugarolas, cada um oferece somente um efeito modesto na sobrevivência e vem com um anfitrião dos efeitos secundários.

Procurarando por melhores fármacos para lutar este cancro, os pesquisadores no programa do cancro do rim focalizaram em uma proteína conhecida como o factor hipóxia-inducible 2α (HIF-2α), que os investigador em UTSW primeiramente descobriram e descreveram no final dos anos 90. HIF-2α é um alvo de um supressor von chamado proteína Hippel-Lindau do tumor (VHL) que seja neutralizado caracterìstica na maioria dos casos do ccRCC. Quando HIF-2α se emparelha com o HIF-1β, pode regular a expressão sobre de 100 genes, incluindo muitos que jogam os papéis chaves no cancro, tal como aqueles que controlam a formação de vasos sanguíneos ou mantêm a haste pilha-como qualidades.

Embora HIF-2α fosse considerado por muito tempo undruggable, os pesquisadores de UTSW identificaram uma vulnerabilidade na estrutura da proteína em 2009 - um bolso que jogasse um papel chave na ligação a HIF-1β. Eventualmente, pesquisadores nos compostos identificados UTSW que limitam este bolso, que serviu como a base para fundar de Peloton Terapêutica Inc. no UTSW BioCenter no distrito médico do sudoeste e a revelação da droga PT2385 do inibidor HIF-2. Após o teste pré-clínico extensivo nos modelos animais, os cientistas em UTSW e seus colegas executaram um ensaio clínico da fase uma que mostrasse que este composto era seguro, tolerado bem, e eficaz no cancro de controlo em 40 por cento dos pacientes.

Com um estudo detalhado de um subconjunto dos pacientes que participaram no estudo da fase uma e foram dispostos se submeter ao teste extensivo, os investigador procurados determinar como PT2385 bom obstruiu HIF-2α em pacientes do ccRCC, como o específico o efeito era, e como HIF-2α importante era para o cancro.

Os pesquisadores executaram MRIs avançado para seguir a circulação sanguínea dentro dos tumores dos pacientes e tomaram biópsias do tumor, assim como amostras de sangue, em pontos diferentes do tempo.

Seus resultados mostraram que dentro duas semanas depois que os pacientes começaram na droga, a quantidade de sangue que circula em seus tumores diminuiu por aproximadamente 29 por cento em média. Quando a coorte dos pacientes testados era relativamente pequena, os resultados sugeriram que a droga fosse tumores esfomeados do sangue, dizem Ivan Pedrosa, M.D., Ph.D., professor da radiologia, chefe da ressonância magnética em UTSW, e co-dirigente do estudo. Ao contrário de todas drogas restantes que procuram obstruir a circulação sanguínea aos tumores, mas faz tão em toda parte, o efeito de PT2385 era específico para o cancro.

Dentro dos tumores, os testes no tecido feito a biópsia mostraram que PT2385 dissolveu eficazmente o HIF-2α/HIF-1β, obstruindo o complexo dos genes depromoção de activação. O efeito era altamente específico, e outros complexos relacionados, tais como HIF-1α/HIF-1β eram não afectados - mostrar sua especificidade extrema para HIF-2α.

Após mais do que um ano em PT2385, o tumor de um paciente pareceu desenvolver a resistência à droga, progredir sem esmorecer. Uns testes mais adicionais revelaram a revelação de uma mutação dentro de HIF-2α que impediu o acesso pela droga ao bolso. A mesma mutação era num segundo paciente encontrado.

Brugarolas diz que os resultados, que estendem descobertas que precedentes relataram na natureza, prova da oferta que HIF-2 é crítico para a progressão do ccRCC e que os inibidores de HIF-2α tais como PT2385 oferecem uma arma nova e poderosa contra esta doença mortal.

“Este estudo expor o salto de Achilles de tumores do ccRCC,” diz Brugarolas, que conduz um de apenas dois programas especializados Instituto-designados cancro do nacional da excelência da pesquisa (SPOREs) para o cancro do rim nos E.U.

Curto de uma cura, que nós ainda nos estejamos esforçando para obter aos pacientes, nós pensamos que esta droga e outras drogas futuras nesta classe poderia oferecer a uma maneira durável de lutar este cancro ao preservar a qualidade de vida.”

Kevin Courtney, M.D., Ph.D., professor adjunto de UTSW da medicina interna (hematologia/oncologia) e primeiro autor do estudo

Source:
Journal reference:

Courtney, K.D., et al. (2020) HIF-2 Complex Dissociation, Target Inhibition, and Acquired Resistance with PT2385, a First-in-Class HIF-2 Inhibitor, in Patients with Clear Cell Renal Cell Carcinoma. Clinical Cancer Research. doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-19-1459.