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El estudio expone el talón de Aquiles de los tumores mortales del ccRCC

Una droga experimental mostrada ya para ser segura y para ayudar a algunos pacientes con el carcinoma renal de la célula de la célula sin obstrucción, una forma mortal del cáncer del riñón, incapacita efectivo su objetivo molecular. El encontrar de personas de investigadores en el programa al sudoeste del cáncer del riñón del centro médico de UT, publicadas en la aplicación del 15 de febrero la investigación de cáncer clínica, revela una debilidad en este cáncer que se podría explotar más a fondo con otros tratamientos apuntados en el futuro.

Cerca de 70.000 nuevos casos de carcinoma renal de la célula de la célula sin obstrucción (ccRCC) se diagnostican cada año en los E.E.U.U. La esperanza de vida de cinco años después de que la diagnosis bajo se compare con otros cánceres, aproximadamente el 10-12 por ciento. A diferencia de muchas otras formas del cáncer, el ccRCC no responde a la quimioterapia o a la radiación convencional.

Cuando el autor importante James Brugarolas, M.D., Ph.D., profesor del remedio interno (hematología/oncología) y director del estudio del programa del cáncer del riñón en UT al sudoeste, comenzó su carrera hace dos décadas, sólo una medicación fue aprobada para tratar este cáncer. Ahora hay sobre docena drogas aprobadas para el ccRCC; sin embargo, dice Brugarolas, cada uno ofrece solamente un efecto modesto sobre supervivencia y viene con un ordenador principal de efectos secundarios.

Explorando para que mejores productos farmacéuticos luchen este cáncer, los investigadores en el programa del cáncer del riñón se centraron en una proteína conocida como factor hipoxia-inducible 2α (HIF-2α), que los investigadores en UTSW primero descubrieron y describieron a finales de los años 90. HIF-2α es un objetivo de un supresor von llamado proteína Hippel-Lindau del tumor (VHL) que característico se desactive en la mayoría de los casos de ccRCC. Cuando HIF-2α empareja con HIF-1β, puede regular la expresión sobre de 100 genes, incluyendo muchos que desempeñen los papeles dominantes en cáncer, tal como los que controlen la formación de vasos sanguíneos o mantengan el vástago célula-como calidades.

Aunque HIF-2α de largo hubiera sido considerado undruggable, los investigadores de UTSW determinaron una vulnerabilidad en la estructura de la proteína en 2009 - una cavidad que desempeña un papel dominante en atar a HIF-1β. Eventual, investigadores en las composiciones determinadas UTSW que limitan esta cavidad, que sirvió como la base para la fundación de Peloton Therapeutics Inc. en el UTSW BioCenter en el distrito médico al sudoeste y el revelado de la droga PT2385 del inhibidor HIF-2. Después de la prueba preclínica extensa en los modelos animales, los científicos en UTSW y sus colegas realizaron una juicio clínica de la fase una que mostró que esta composición era segura, tolerado bien, y efectivo en el cáncer que controlaba en el 40 por ciento de pacientes.

Con un estudio profundizado de un subconjunto de los pacientes que participaron en el estudio de la fase una y estaban dispuestos a experimentar la prueba extensa, los investigadores intentados para determinar como de bien HIF-2α cegado PT2385 en pacientes del ccRCC, cómo era el específico el efecto, y cómo HIF-2α importante estaba para el cáncer.

Los investigadores realizaron MRIs avanzado para seguir el flujo de sangre dentro de los tumores de los pacientes y recogieron biopsias del tumor, así como muestras de sangre, en diversos puntos del tiempo.

Sus resultados mostraron que dentro dos semanas después de que los pacientes comenzaron en la droga, la cantidad de sangre que circulaba en sus tumores disminuyó por el cerca de 29 por ciento por término medio. Mientras que la cohorte de los pacientes probados era relativamente pequeña, los resultados sugirieron que la droga fuera tumores muertos de hambre de la sangre, dicen a Ivan Pedrosa, M.D., Ph.D., profesor de la radiología, jefe de la proyección de imagen de resonancia magnética en UTSW, y codirigentes del estudio. A diferencia del resto de las drogas que intenten cegar el flujo de sangre a los tumores, pero hace tan por todas partes, el efecto de PT2385 era específico para el cáncer.

Dentro de tumores, las pruebas en tejido hecho una biopsia mostraron que PT2385 disolvió efectivo el HIF-2α/HIF-1β, cegando el complejo de genes cáncer-que ascendían que activaban. El efecto era altamente específico, y otros complejos relacionados, tales como HIF-1α/HIF-1β eran inafectados - mostrar su especificidad extrema para HIF-2α.

Después más que un año en PT2385, el tumor de un paciente aparecía desarrollar la resistencia a la droga, progreso no disminuído. Otras pruebas revelaron el revelado de una mutación dentro de HIF-2α que previno el acceso por la droga a la cavidad. La misma mutación fue encontrada en un segundo paciente.

Brugarolas dice que las conclusión, que amplían los descubrimientos anteriores que denunciaron en naturaleza, prueba de la oferta que HIF-2 es crítico para la progresión del ccRCC y que los inhibidores de HIF-2α tales como PT2385 ofrecen un arma nueva y potente contra esta enfermedad mortal.

“Este estudio expone el talón de Aquiles de los tumores del ccRCC,” dice a Brugarolas, que lleva uno de apenas dos programas especializados Instituto-señalados cáncer del nacional de la excelencia de la investigación (SPOREs) para el cáncer del riñón en los E.E.U.U.

Corto de una vulcanización, que todavía estamos luchando para conseguir a los pacientes, pensamos que esta droga y otras drogas futuras en esta clase podría ofrecer a una manera duradera de luchar este cáncer mientras que preserva calidad de vida.”

Kevin Courtney, M.D., Ph.D., profesor adjunto de UTSW del remedio interno (hematología/oncología) y primer autor del estudio

Source:
Journal reference:

Courtney, K.D., et al. (2020) HIF-2 Complex Dissociation, Target Inhibition, and Acquired Resistance with PT2385, a First-in-Class HIF-2 Inhibitor, in Patients with Clear Cell Renal Cell Carcinoma. Clinical Cancer Research. doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-19-1459.