Usando “mini-cérebros” para detectar efeitos neurodevelopmental prejudiciais do antidepressivo

Os pesquisadores na escola de Johns Hopkins Bloomberg da saúde pública demonstraram o uso de “mini-cérebros haste-pilha-derivados” detectar efeitos secundários prejudiciais de uma droga comum no cérebro tornando-se. os Mini-cérebros são modelos diminutos do cérebro humano, desenvolvidos com pilhas humanas e mal visíveis ao olho humano, cujos os mecanismos celulares imitam aqueles do cérebro humano se tornando.

Os cientistas, que publicarão seus resultados o 21 de fevereiro nas fronteiras da neurociência celular, usaram os mini-cérebros para determinar que o paroxetine comum do antidepressivo suprime o crescimento das sinapses, ou pontos de conexão entre os neurônios, e conduzem-nos às diminuições significativas em uma população importante da apoio-pilha. Paroxetine é vendido sob as marcas Paxil e Seroxat, entre outros.

Paroxetine, que pode cruzar a placenta nas mulheres gravidas, vem actualmente com um aviso contra o uso na gravidez adiantada, pela maior parte devido a um risco conhecido de defeitos do coração e do pulmão. Alguns estudos epidemiológicos igualmente sugeriram que o paroxetine levantasse o risco de autismo. Os resultados novos estão prováveis aumentar interesses sobre os efeitos desta droga, e outro em sua classe, no cérebro tornando-se.

Os autores do estudo dizem que os resultados sugerem que os mini-cérebros laboratório-crescidos, que chamam BrainSpheres, sejam uma boa alternativa ao teste animal tradicional. Em particular, podem revelar as drogas e os outros produtos químicos que são prejudiciais aos cérebros novos.

Há um interesse crescente que nós temos uma epidemia de desordens neurodevelopmental, incluindo o autismo, e que estes puderam ser causados por exposições às drogas comuns ou aos outros produtos químicos. Contudo, desde que o teste animal tradicional é tão caro, nós não pudemos investigar correctamente esta pergunta.”

Thomas Hartung, DM, autor co-superior, a cadeira e o professor de Doerenkamp-Zbinden no departamento da saúde ambiental e a engenharia e director do centro para alternativas ao teste animal na escola de Bloomberg

Hartung e os colegas desenvolveram os mini-cérebros para modelar a revelação adiantada do cérebro. Os grupos minúsculos de tecido de cérebro são feitos tomando pilhas dos seres humanos adultos, frequentemente de sua pele, e de transformá-los em células estaminais, e então bioquìmica de nudging as células estaminais para tornar-se neurónios novos. Os mini-cérebros formam um rudimentarmente cérebro-como a organização durante alguns meses. Porque são feitos de pilhas humanas, podem ser mais prováveis prever efeitos no cérebro humano; e porque podem ser produzidos em massa no laboratório, são muito mais baratos trabalhar com do que animais.

Um grupo da toxicologia animal testa para únicos custos químicos aproximadamente $1,4 milhões em média, a nota dos autores, que explica porque a grande maioria dos produtos químicos usados nas drogas e outros produtos de consumo foram testados nunca para a toxicidade. Ao contrário, o teste da toxicidade que usa mini-cérebros custa somente alguns mil dólares.

No estudo novo, os cientistas usaram mini-cérebros para testar para efeitos neurodevelopmental do paroxetine. E outros antidepressivos em sua classe, conhecida como SSRIs ou inibidores selectivos do reuptake da serotonina, estão entre as drogas o mais geralmente prescritas do mundo, esclarecendo pelo menos centenas de milhões de prescrições anualmente. A equipa de investigação exps mini-cérebros a duas concentrações diferentes de paroxetine sobre oito semanas enquanto os grupos de tecido se tornaram. Ambas as concentrações estavam dentro da escala terapêutica para níveis de sangue da droga nos seres humanos. Nas experiências, os pesquisadores igualmente usaram dois grupos diferentes de mini-cérebros, cada um derivado de uma célula estaminal diferente.

Os cientistas encontraram que quando o paroxetine não pareceu ter um efeito significativo da neurônio-matança, na concentração mais alta reduziu níveis de uma proteína chamada synaptophysin, um componente-chave e marcador das sinapses por até 80 por cento. Paroxetine reduziu níveis outros de dois marcadores sinapse-relacionados também. Similarmente, a equipe observou que o paroxetine reduziu a conseqüência normal das estruturas chamadas os neurites, que se tornam eventualmente nas hastes da saída e raiz-como ramos da entrada dos neurônios maduros. Finalmente, os pesquisadores notaram que os mini-cérebros paroxetine-expor desenvolveram com até 75 por cento menos oligodendrocytes, as pilhas do apoio que são cruciais para a “fiação apropriada” do cérebro, do que controles.

Estes efeitos sugerem que a droga possa impedir a formação normal de interconexões entre os neurônios se tornando; um resultado que poderia concebìvel ser a base do autismo ou das outras desordens.

O estudo igualmente mostra o potencial mais largo do teste mini-cérebro-baseado detectar efeitos adversos das drogas no cérebro tornando-se.

“Neste relatório, nós podíamos mostrar que testar com mini-cérebros pode revelar efeitos neurodevelopmental relativamente subtis, não apenas óbvio efectua, de um produto químico,” Hartung diz. “Se o autismo das causas do paroxetine foi um debate de dez anos, que não poderia ser estabelecido com testes animais ou análises epidemiológicas. Assim nós vemos mini-cérebros como a tecnologia para uma avaliação mais larga dos riscos de drogas comuns e de produtos químicos, incluindo aqueles que puderam contribuir à epidemia do autismo.”

Hartung e os colegas receberam recentemente uma concessão da Agência de Protecção Ambiental dos E.U. para desenvolver sua tecnologia como uma alternativa ao teste animal.

O “antidepressivo Paroxetine exerce a neurotoxicidade desenvolvente em um 3D que iPSC-derivado o modelo do cérebro humano” foi escrito por Xiali Zhong, Georgina Harris, Lena Smirnova, Valentin Zufferey, Rita de Cássia a Dinamarca Silveira e Sá, Fabiele Baldino Russo, Patricia Cristina Baleeiro Beltrao Braga, Megan Chesnut, Marie-Gabrielle Zurique, Helena Hogberg, Thomas Hartung, e David Pamies.