Usando los “mini-cerebros” para descubrir efectos neurodevelopmental dañinos del antidepresivo

Los investigadores en la escuela de Johns Hopkins Bloomberg de la salud pública han demostrado el uso de “mini-cerebros vástago-célula-derivados” de descubrir efectos secundarios dañinos de un medicamento común sobre el cerebro que se convertía. los Mini-cerebros son modelos miniatura del cerebro humano, desarrollados con las células humanas y pelado visibles al aro humano, cuyos mecanismos celulares imitan los del cerebro humano que se convierte.

Los científicos, que publicarán sus conclusión el 21 de febrero en fronteras de la neurología celular, utilizaron los mini-cerebros para determinar que el paroxetine común del antidepresivo suprime el incremento de sinapsis, o los puntos de conexión entre las neuronas, y llevan a las disminuciones importantes de una población importante de la apoyo-célula. Paroxetine se vende bajo marcas de fábrica Paxil y Seroxat, entre otros.

Paroxetine, que puede cruzar la placenta en mujeres embarazadas, viene actualmente con un cuidado contra uso en el embarazo temprano, en gran parte debido a un riesgo sabido de defectos del corazón y del pulmón. Algunos estudios epidemiológicos también han sugerido que el paroxetine aumenta el riesgo de autismo. Las nuevas conclusión están probables aumentar preocupaciones por los efectos de esta droga, y otras en su clase, sobre el cerebro que se convierte.

Los autores del estudio dicen que las conclusión sugieren que los mini-cerebros laboratorio-crecidos, que llaman BrainSpheres, sean una buena opción a los ensayos con animales tradicionales. Particularmente, pueden revelar las drogas y otras substancias químicas que son dañinas a los cerebros jovenes.

Hay una preocupación cada vez mayor que tenemos una epidemia de desordenes neurodevelopmental, incluyendo autismo, y que éstos se pudieron causar por exposiciones a los medicamentos comunes o a otras substancias químicas. Sin embargo, puesto que los ensayos con animales tradicionales son tan costosos, no hemos podido investigar correctamente esta pregunta.”

Thomas Hartung, Doctor en Medicina, autor co-mayor, la silla y el profesor de Doerenkamp-Zbinden en el departamento de higienes ambientales e ingeniería y director del centro para las opciones a los ensayos con animales en la escuela de Bloomberg

Hartung y los colegas desarrollaron los mini-cerebros para modelar el revelado temprano del cerebro. Los grupos minúsculos de tejido cerebral son hechos tomando las células de seres humanos adultos, a menudo de su piel, y de transformarlos en las células madres, y después bioquímico de dar un [email protected] codazo a las células madres para convertirse en las neuronas jovenes. Los mini-cerebros forman un rudimentario cerebro-como la organización durante algunos meses. Porque se hacen de células humanas, pueden ser más probables predecir efectos sobre el cerebro humano; y porque pueden ser producidos en masa en el laboratorio, son mucho más baratos trabajar con que animales.

Un equipo de la toxicología animal prueba para únicos costos químicos cerca de $1,4 millones por término medio, la nota de los autores, que explica porqué nunca han probado a la gran mayoría de substancias químicas usadas en drogas y otros productos de consumo para la toxicidad. En cambio, la prueba de la toxicidad usando mini-cerebros cuesta solamente unos miles dólares.

En el nuevo estudio, los científicos utilizaron mini-cerebros para probar para los efectos neurodevelopmental del paroxetine. Él y otros antidepresivos en su clase, conocida como SSRIs o inhibidores selectivos del reuptake de la serotonina, están entre las drogas lo más común posible prescritas del mundo, explicando por lo menos cientos de millones de recetas anualmente. El equipo de investigación expuso mini-cerebros a dos diversas concentraciones de paroxetine durante ocho semanas mientras que los grupos de tejido se convirtieron. Ambas concentraciones estaban dentro del alcance terapéutico para los niveles de sangre de la droga en seres humanos. En los experimentos, los investigadores también utilizaron dos diversos equipos de los mini-cerebros, cada uno derivado de una diversa célula madre.

Los científicos encontraron que mientras que el paroxetine no parecía tener un efecto importante de la neurona-matanza, en la concentración más alta redujo niveles de una proteína llamada synaptophysin, un componente clave y marcador de sinapsis por el hasta 80 por ciento. Paroxetine redujo los niveles de dos otros marcadores sinapsis-relacionados también. Semejantemente, las personas observaron que el paroxetine redujo la consecuencia normal de las estructuras llamadas los neurites, que se convierten eventual en los tallos del rendimiento y raíz-como los brazos de la entrada de neuronas maduras. Finalmente, los investigadores observaron que los mini-cerebros paroxetine-expuestos desarrollaron con el hasta 75 por ciento menos oligodendrocytes, las células del apoyo que son cruciales para el “alambrado apropiado” del cerebro, que mandos.

Estos efectos sugieren que la droga pudiera obstaculizar la formación normal de interconexiones entre las neuronas que se convertían; un resultado que podría concebible ser la base de autismo o de otros desordenes.

El estudio también muestra el potencial más amplio de la prueba mini-cerebro-basada de descubrir efectos nocivos de drogas sobre el cerebro que se convierte.

“En este parte, podíamos mostrar que la prueba con los mini-cerebros puede revelar efectos neurodevelopmental relativamente sutiles, no apenas obvio efectúa, de una substancia química,” Hartung dice. “Si el autismo de las causas del paroxetine ha sido un discusión de diez años, que no se podría establecer con las pruebas animales o los análisis epidemiológicos. Vemos tan mini-cerebros como tecnología para una evaluación más amplia de los riesgos de medicamentos comunes y de substancias químicas, incluyendo los que pudieron contribuir a la epidemia del autismo.”

Hartung y los colegas recibieron recientemente una concesión de la Agencia de Protección Ambiental de los E.E.U.U. para desarrollar su tecnología como opción a los ensayos con animales.

El “antidepresivo Paroxetine ejerce la neurotoxicidad de desarrollo en un 3D iPSC-derivado que el modelo del cerebro humano” fue escrito por Xiali Zhong, Georgina Harris, Lena Smirnova, Valentin Zufferey, Rita de Cássia DA Silveira e Sá, Fabiele Baldino Russo, Patricia Cristina Baleeiro Beltrao Braga, Megan Chesnut, Marie-Gabrielle Zurich, Helena Hogberg, Thomas Hartung, y David Pamies.