O perfilamento detalhado do tumor revela porque o osteosarcoma não responde à imunoterapia

O perfilamento detalhado das amostras do tumor tomadas dos pacientes com osteosarcoma mostra que os factores múltiplos contribuem às respostas tradicional deficientes observadas do tratamento com os inibidores imunes do ponto de verificação, de acordo com a pesquisa nova do centro do cancro da DM Anderson da Universidade do Texas.

O estudo, publicado hoje nas comunicações da natureza, encontradas que infiltração deficiente do tumor por pilhas imunes, baixa actividade das pilhas de T disponíveis, uma falta de neoantigens deestimulação, e caminhos desupressão do múltiplo toda a liga para umedecer respostas à imunoterapia.

Este estudo é importante não somente porque se centra sobre um cancro raro, mas ajusta o fundamento para compreender as razões que diferenciadas este cancro não responde à imunoterapia, apesar de ter determinadas indicações que sugerem que. Compreender aquelas razões e começar a escolhê-las fazem distante começam a dar-nos linha de vista em como obter em torno dos métodos do tumor de subverter o sistema imunitário.”

Andy Futreal, Ph.D., cadeira da medicina Genomic, autor correspondente

O Osteosarcoma é o tumor contínuo o mais comum que elevara do osso, embora há apenas 900 caixas diagnosticadas todos os anos nos E.U., de acordo com a sociedade contra o cancro americana. O cancro afecta o mais geralmente adolescentes e adolescentes. Quando diagnosticado em fases iniciais, o tratamento com quimioterapia de combinação e a cirurgia conseguem taxas de sobrevivência de aproximadamente 70%, mas o osteosarcoma metastático é associado com as taxas de sobrevivência abaixo de 30%.

Estes cancros são marcados por um grande número alterações e mutações genomic, que fornecem frequentemente o maior potencial para que a imunoterapia seja eficazes, Futreal explicado. Contudo, os inibidores imunes do ponto de verificação não têm provado até agora eficaz em ensaios clínicos do osteosarcoma.

Este estudo procurou caracterizar o perfil imune de amostras do tumor do osteosarcoma, que é pesquisa somente possível em uma instituição como a DM Anderson que trata um número significativo destes pacientes.

O inteiro-genoma executado pesquisadores, o RNA, e arranjar em seqüência de célula T do receptor, o immunohistochemistry, e a disposição reversa da proteína da fase que perfila em 48 amostras do tumor dos pacientes pediatras e adultos com preliminar, tiveram uma recaída e osteosarcoma metastático. A maioria das amostras era de tem uma recaída (23%) e cancros metastáticos (de 51%).

As mudanças Genomic nestas amostras eram similares àquelas relatadas previamente pelo campo, e havia poucas diferenças entre os tipos da amostra. Em contraste com outros tipos do cancro, as mudanças genomic nestes osteosarcomas não corresponderam a um aumento na expressão de proteínas transformadas, ou aos neoantigens, que são pensados para estimular uma resposta imune contra o tumor.

Os pesquisadores igualmente mostraram que o grau de infiltração da pilha imune no tumor era geralmente mais baixo do que aquele de outros tipos do tumor, tais como o câncer pulmonar e a melanoma, onde os inibidores imunes do ponto de verificação são mais eficazes. Mais, as pilhas de T no tumor indicaram um de baixo nível da actividade, mostrado pelo baixo clonality marcam.

A análise da expressão genética revelou três classes distintas dentro das amostras estudadas, correspondendo com os níveis de infiltração imune. Os tumores “quentes” tiveram o grau o mais alto de infiltração imune, mas igualmente tiveram a actividade alta em um número de caminhos da sinalização que suprimiram a actividade imune.

Inversamente, os tumores “frios” tiveram os mais baixos níveis de infiltração imune, da expressão diminuída do antígeno humano da leucócito (HLA) - uma molécula importante para se comunicar com as pilhas imunes - e de um número mais alto de genes com perda do número de cópia, sinalizando uma instabilidade genomic mais alta.

Interessante, a expressão aumentada do gene PARP2, que poderia ser visado por inibidores disponíveis de PARP, foi associada com a baixa infiltração imune nos osteosarcomas “frios”, apoiando a base racional para os estudos que exploram uma combinação de inibidores de PARP e de bloqueio do ponto de verificação, o co-autor explicado Andrew Livingston, o M.D., o professor adjunto da oncologia médica do Sarcoma e a pediatria.

“Compreendendo a interacção entre a genómica do tumor e a resposta imune, nós somos equipados melhor para identificar os pacientes do osteosarcoma que são mais prováveis tirar proveito da imunoterapia,” dissemos Livingston. “Estes resultados colocam o fundamento para os ensaios clínicos novos que combinam agentes da imunoterapia com as terapias visadas ou baseados em celulas para melhorar resultados para nossos pacientes.”